克隆非人靈長類、繪製人腦功能分區圖譜……中科院要對大腦做什麼

2017年底，「中中」和「華華」兩個可愛的小猴子降臨人世，標誌著中國率先開啟了以體細胞克隆猴作為實驗動物模型的新時代。這是繼2016年建立食蟹猴自閉症模型後，中科院腦科學與智能技術卓越創新中心再一次取得非人靈長類模型領域的重要原創成果。

還是在2016年，該卓越創新中心成功繪製了更精確的人腦功能分區圖譜，即人類腦網路組圖譜，為實現腦科學和腦疾病研究的源頭創新提供了重要基礎。

如今，上述成果共同入選「中科院40年40項標誌性重大科技成果」，躋身「面向世界科技前沿」的15項成果之列。

非人靈長類模型領跑全球

「這些成果入選，是因為它們證明中國科學家在生命科學一些領域中，是能站在世界前列的。」中科院院士、腦科學與智能技術卓越創新中心主任蒲慕明對《中國科學報》說，「世界上很多國家、很多研究機構都曾試圖完成這些工作。令他們意外的是，中國學者率先做了出來。」

2016年，仇子龍和孫強團隊在世界上首次建立了攜帶人類自閉症基因的非人靈長類動物模型——食蟹猴模型，構建了非人靈長類自閉症行為學分析範式，為觀察自閉症的神經科學機理研究提供了一扇重要窗口，為深入研究自閉症的病理與探索可能的治療干預方法奠定了重要基礎。

但這種方式獲得的模型還不能算真正意義上的動物模型，真正的模型需要基因背景一致。在這種需求下，「中中」和「華華」應運而生。

在它們之前，非人靈長類動物的體細胞克隆是個世界性難題。美國、德國、日本、新加坡和韓國等多家科研機構不斷探索和嘗試，但始終未能成功。

「一個主要的限制因素，是供體細胞核在受體卵母細胞中的不完全重編程，導致胚胎髮育率低。」中科院神經科學研究所非人靈長類研究平台主任孫強說，「另外，非人靈長類動物胚胎的操作技術不完善，這些都影響了實驗的成功。」

在孫強的帶領下，研究團隊攻破多項技術難關，不僅獲得了世界上首個體細胞克隆猴，也開啟了一個嶄新的時代。

為人類腦疾病研究開闢新路

與其他哺乳動物類群相比，非人靈長類動物的克隆和基因改造有著極其重要的科學意義。

小鼠、大鼠等最常用的實驗動物，在身體結構和生理生化上與人類的差異還是比較明顯。尤其是神經系統的差異，遠大於其他系統。人類很多疾病，特別是腦疾病，之所以一直沒有很好的治療方法，一個重要原因就是用小鼠做疾病模型並不合適。

「因此，我們迫切需要用非人靈長動物創建更多疾病模型，同時用克隆或其他手段快速建立種群，讓這些實驗動物在疾病研究領域發揮更大的作用。」食蟹猴自閉症模型研究者、中科院神經科學研究所研究員仇子龍對《中國科學報》說。

蒲慕明解釋，動物實驗需要使用遺傳背景相同的動物。在小鼠等常用的實驗動物中，人們通過多代近親繁殖得到了許多穩定遺傳的品系。但對靈長類動物顯然不能那麼做。另外，從科研倫理的角度考慮，也必須降低實驗用靈長類動物的數量。

「而體細胞克隆技術，恰恰可以在較短時間裡產生一批遺傳背景一致的個體，從而大大降低了實驗動物的消耗量，這個意義非常重大。」蒲慕明說。

展望未來，孫強表示：「後面要做的事情還有很多。比如提高克隆猴技術本身的效率，以及利用克隆技術實現模型猴的構建等。」

實現人類腦圖譜百年突破

經過6年的努力，中科院自動化所腦網路組研究中心蔣田仔團隊聯合國內外其它團隊，成功繪製出全新的人類腦圖譜：包括246個精細腦區亞區，以及腦區亞區間的多模態連接模式。

在此之前，學界最常用的腦圖譜還是100多年前，德國神經科學家Brodmann在單個人的屍體組織標本上利用細胞構築繪製的腦圖譜。而蔣田仔等人的這項成果，不僅比傳統的Brodmann圖譜精細4~5倍，具有客觀精準的邊界定位，更重要的是，它還是首個宏觀尺度上的活體全腦連接圖譜。可以說，他們打破了延續100多年的傳統腦圖譜繪製思想，引入了全新的思想和方法。

蔣田仔表示，為了讓這項技術更好地進入臨床應用，人類腦網路組圖譜未來將向以下三個方向重點發展：基於更精細的圖譜尋找不同神經精神疾病的早期診斷、預後判斷、療效評價等方面的生物標記；在不同尺度上驗證圖譜中不同區域在情緒、記憶等人類認知行為中的功能環路，建立腦功能圖譜；用語言、認知等相關方面的圖譜來指導在類腦研究中建立新的計算模型。

據蔣田仔介紹，上述3項入選研究都是在中科院B類戰略性先導科技專項「腦功能聯結圖譜與類腦智能研究」的支持下完成的。

2012年這一先導專項啟動以來，在Nature、Science、Cell等權威期刊發表論文，代表性成果入選「中國科學十大進展」「中國科學十大科技進展新聞」「中國十大醫學進展」和「中國科學院『十二五』標誌性重大進展」。

「腦科學與智能技術卓越創新中心是中科院最大、最複雜的卓越中心，包含了34個共建單位。除了各個研究所外，還包括大學、醫院和企業單位。」蒲慕明說，「我們正努力把100多個實驗室聯合在一起，組成有效率的團隊，期待未來做出更多更好的成果。」（李晨陽）

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