胰腺癌化療：替吉奧與吉西他濱的應用及展望

胰腺癌是高度惡性的消化系統腫瘤，死亡率居惡性腫瘤第4位，總體5年生存率僅5%。手術是目前治療的唯一有效手段，但超過80%的患者在確診時已處於進展期而無法手術切除;即使行根治性手術，仍有高局部複發率及遠處轉移率。如何選擇更有效的化療藥物使胰腺癌患者從中獲益，一直是輔助化療研究和爭論的焦點問題。

一、替吉奧膠囊與吉西他濱在胰腺癌化療的應用基礎

吉西他濱( gemcitabine, GEM)為DNA核昔酸結構類似物，其在細胞內代謝產物可競爭性抑制脫氧胞嘧啶的生成並可阻斷細胞DNA的合成。1997年Bums等完成的Ⅲ期臨床試驗研究結果顯示，GEM治療晚期胰腺癌臨床獲益率達23.8%，中位生存時間為5. 7個月，1年生存率18%。隨後GEM單葯作為治療晚期胰腺癌的標準方案被廣泛應用，並被多項大型臨床試驗證實可使根治性切除術後胰腺癌患者在無病生存期甚至總體生存期方面獲益。

替吉奧膠囊(S-1)是一種新型氟尿嘧啶類第4代口服抗癌藥物，以替加氟為主體，加入吉美嘧啶以阻止氟尿嘧啶活化物降解，增強抗癌作用;加人奧替拉西鉀保護胃腸黏膜，減少消化道反應，三者以1.0:0.4: 1.0的摩爾比組成，最早在日本上市用於晚期胃癌的一線治療。2005年日本的一項早期Ⅱ期臨床研究應用S-1單葯治療晚期胰腺癌的結果顯示，轉移性胰腺癌的患者對S-1的應答率達21%，且安全性高。同年S-1被批准用於轉移性胰腺癌的治療。2008年Okusaka等在隨後的晚期B期臨床試驗中探討了S-1劑量與體表面積的關係，並取得了良好的結果，客觀反應率為37.5%，中位生存期9. 2個月，1年生存率為32.5%。

2012年美國國立綜合癌症網路(NCCN)指南中對胰腺癌化療已達成共識，對於局部晚期不可切除胰腺癌或轉移性胰腺癌，體能狀態良好的患者推薦氟尿嘧啶為基礎的FOLFORINOX方案(5-FU+伊立替康+四氫葉酸+奧沙利鉑)或GEM聯合厄洛替尼治療;對於體能狀態差的患者推薦GEM單葯治療或最佳支持治療;對於胰腺癌術後患者輔助化療單葯首選GEM , 5-FU輔助化療也是選擇之一。

二、關於GEM聯合氟尿嘧啶類藥物有效性的探討

目前GEM聯合氟尿嘧啶類方案是否優於GEM單葯，總有效率和無進展生存時間方面並未得到大多數研究證實，因此Heinemann等對6項隨機研究中的1 813例患者進行薈萃分析，結果顯示，與GEM單葯相比，聯合氟尿嘧啶類方案(氟尿嘧啶或卡培他濱)能顯著改善晚期胰腺癌生存。Sultana等對這兩種聯合方案與GEM單葯的優勢分別進行薈萃分析顯示GEM和卡培他濱聯合能顯著改善患者生存，而GEM與氟尿嘧啶的聯合方案未顯示出對GEM單葯的優勢。Nakai等〔m於2010年10月報道了一項GEM聯合或序貫S-1治療轉移性胰腺癌的臨床研究(2001年4月至2007年4月)，該方案以2005年S-1在日本被批准用於轉移性胰腺癌的治療為界限，分為S-1引人之前組(以下簡稱A組，53例)和S-1引人之後組(以下簡稱B組，59例)。79例患者一線應用GEM單葯治療，客觀反應率3.1 %，無疾病進展生存期4. 4個月，總生存期10. 0個月;16例患者一線應用GEM+S-1聯合化療，客觀反應率31.3% (P二0. 001)，無疾病進展生存期9. 6個月(P二0.010)，總生存期19. 2個月(P二0.060)。兩組相比，GEM十S-1聯合組客觀反應率、無疾病進展生存期明顯改善。研究還發現，無論是GEM聯合s-1或序貫s-1化療的患者，總生存期均比僅用GEM單葯化療的患者明顯延長，二者分別為18. S個月和8. 9個月。S-I的引人明顯提高了B組的客觀反應率(A組1.9% ,B組11.9% )、無疾病進展生存期(A組4. 4個月，B組5.3個月)、總生存期(A組9.S個月，B組I3. I個月)。

在GEM聯合氟尿嘧啶類藥物的有效性得到肯定的同時，研究者將GEM聯合S-1方案(G+S方案)應用於胰腺癌的化療研究。

三、G+S方案治療轉移性胰腺癌的臨床研究

2005年Nakamura等報道S-1聯合GEM治療轉移性胰腺癌的Ⅰ期臨床研究，客觀反應率為48%。另外一項相同的臨床研究客觀反應率為33 %，中位生存期為7. 6個月。隨後進行的大量的Ⅱ期臨床試驗研究(表1)證實，G+S方案在轉移性胰腺癌中具有良好效果，總體反應率27.3%48 %，無進展生存期4. 6一5. 9個月，總生存期7. 8一12.5個月，1年生存率可高達54%。在中國的相關研究中亦取得了較滿意的結果。Ⅱ期臨床試驗顯示，G十S方案毒副反應輕，大多數患者耐受性良好，常見的3或4級不良反應主要為白細胞減少，中性粒細胞減少，貧血和血小板減少，以及胃腸道反應，厭食，腹瀉，乏力和發熱，可見皮疹，高膽紅素血症，間質性肺炎等。

鑒於G+S方案在轉移性胰腺癌B期臨床試驗中所法現出的良好的抗腫瘤作用—提高總生存期，研究者對此設計了進一步的臨床試驗加以研究和討論。

日本的多中心隨機對照試驗顯示，對晚期胰腺癌患者G十S方案較單用GEM可獲得良好的療效，G+S方案可延長晚期胰腺癌患者的無進展生存期。該研究人組的116例患者隨機接受GEM單葯或G十S4周化療方案治療。兩

組患者的3或4級不良事件發生率相似。主要終點無進展生存期，GS組顯著長於GEM單葯組(5. 4個月比3. 6個月)，危險比為0.64(P二0. 036 )，客觀反應率為18. 9%比9. 4%，中位生存期為14. 1個月比8.1個月，1年生存率為50%比32% o雖然G+S組總生存期長於GEM單葯組(13.5個月比8. 8個月)，但組間差異不顯著。

2011年ASCO公布的GEST研究比較了G+S方案、S-1以及GEM治療無法切除晚期胰腺癌患者的療效。該111期隨機臨床研究共人組834例患者，結果顯示G+S組無進展生存期顯著優於GEM單葯組(中位無進展生存期5. 7個月比4. 1個月，P < 0. 001)，在總生存期上顯現較佳的趨勢(中位生存期10. 1個月比8. 8個月)，但未達到顯著性差異(P二0.15 );在總生存期和無進展生存期方面，S-1單葯療效均不劣於GEM單葯(中位生存期9. 7個月比8. 8個月，P < 0. 001;中位無進展生存期3. 8個月比4. 1個月，P=0.02);在安全性方面，兩單葯的不良事件發生情況相似，兩葯聯合併未較GEM單葯的不良事件發生率有所增加。亞組分析顯示，局部晚期患者的腫瘤負荷小，接受較強的G+S方案可使腫瘤縮小，生存獲益，因而局部晚期胰腺癌或PS評分為1的患者可能從G十S方案聯合治療中更多獲益。

同時公布的另一項R期臨床研究亦顯示相同結果，G+S方案較GEM單葯在無進展生存期方面有所提高，在總生存期方面有提高的趨勢。

四、G+S方案在胰腺癌術後輔助治療的研究

因GEM單獨化療在提高術後患者無病生存期、預防疾病複發方面有顯著優勢，2008年NCCN將GEM單葯推薦作為胰腺癌術後標準輔助治療的選擇。G十S聯合方案臨床研究顯示，在良好的臨床耐受性前提下可顯著提高胰腺癌術後患者的生存率。

2009年Murakanu等報道胰體癌和胰尾癌根治術後患者應用G+S聯合化療較單純手術可顯著提高術後生存率(2年生存率，40%比t5%)。其他報道表明，胰腺癌術後患者應用G+S聯合化療較既往多種化療方案可推遲術後複發(2年無進展生存期為45 %)，並能顯著提高術後生存率(2年生存率為66% )。陳戎等〔u)亦報道了相似的結果，G+S輔助化療中位生存期顯著高於對照組(33個月比21個月，P<0.05);化療組2年及3年累積生存率分別為67.4%和39. 8%，均顯著高於對照組的34.4%和15.3%(P<0.05)。

為探討胰腺癌術後輔助化療的臨床效果，日本學者進行JASPAC-01研究取得了令人振奮的結果。該研究入選2007至2010年經病理證實的胰腺導管癌,R0或R1切除術後，病理分期為ⅠⅡⅢ期。對385例Ⅰ一Ⅲ期的胰腺癌術

後患者隨機分為GEM治療組(1000 mg/m2，靜脈滴注，第1、8,15天，每4周1周期，共6個周期)或S-1治療組(4060 mg，根據身體表面積，2次/d，連續4周，6周為1周期，共4個周期)。S-1和GEM兩組的2年生存率分別為70%和53 %，在中期分析(計劃180人死亡後，P < 0. 0001) S-1組與GEM組的患者相比，死亡風險降低44%，兩組2年無進展生存率分別為49%和29%，且S-1耐受性良好，該組187例患者中超過70%完成了治療。S-1組在不良反應情況、終止治療與3或4級毒性反應的發生率等方面均優於GEM組。

五、G十S方案在胰腺癌新輔助化療中的研究

由於胰腺癌手術切除率低，生存期短，因而諸多學者探索胰腺癌的相關新輔助化療。Artinyan等對「可切除的」胰腺癌患者行回顧性研究，經多因素回歸分析結果顯示，新輔助治療是提高生存期的獨立預測因素。Sahor。等〔za〕研究顯示，GEM為基礎的新輔助化療治療局部晚期胰腺癌，不影響胰腺切除術後的病死率，不增加術後併發症的發生率，因而支持對「可切除的」及「可能切除的」胰腺癌患者進行新輔助治療。

Gillen等的一項薈萃分析顯示，對於腫瘤可切除的胰腺癌患者，新輔助治療後的切除率以及生存期同直接手術切除然後進行輔助化療相似，新輔助化療組術後中位生存時間為23- 3個月，術後行輔助化療的中位生存時間為20. 1 --23. 6個月;對於原為不可切除的患者，經新輔助治療後33. 2%患者的腫瘤降期而獲得手術機會(其中79. 2%為RO切除)，其生存期與可切除組患者生存期相近，中位生存時間為20.5個月，並且在該組患者中聯合化療方案具有更高的腫瘤反應率和可切除率，單葯組的切除率為27.3%，聯合用藥組的切除率為33 %。

研究者將G+S方案應用於胰腺癌的新輔助化療中，取得了良好的臨床效果。G十S在胰腺癌患者的新輔助化療中耐受性良好，對胰頭癌可能有效，3年生存期55. 6%比29.6% t"0l ( P =0. 055 )。日本學者為評估G+S方案在胰腺癌新輔助治療的可行性和有效性進行的一項前瞻性多體制R期臨床試驗，患者的2年生存率為45.7%,G+S方案新輔助化療後無轉移者(27例)術後中位總生存期達34. 7個月。

綜上所述，替吉奧膠囊( S-1)作為第4代口服氟尿嚓吮類抗腫瘤藥物，在胰腺癌的化療中被廣泛應用，可替代5-FU作為胰腺癌化療的首選基礎藥物。在局部晚期或轉移性胰腺癌與胰腺癌術後輔助化療以及胰腺癌新輔助化療中，在總

體生存方面S-1與GEM聯合應用均表現出非劣效於GEM的臨床療效，因此S-1與GEM為胰腺癌化療提供了新的選擇。對其臨床耐受性良好的亞裔人種而言，S-1的臨床應用與相關研究具有重大意義。

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