Cell：他汀變身抗癌「神葯」！降脂抑癌兩不誤！

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作者：Ruthy

導 讀

世界範圍內，一生因癌症而遭受痛苦的人佔比將近1/3。在癌症中最為常見的突變基因就是p53，超過50%的腫瘤中都存在p53及其相關基因的突變和缺失。然而，面對p53突變我們至今束手無策，可準確靶向該突變的藥物尚難尋蹤跡。近日，哥倫比亞大學的Carol Prives教授等人發現，一條由p53基因控制的廣泛存在的信號通路—甲羥戊酸途徑，竟與他汀降脂通路完美重合！換言之，他汀類藥物有望降脂治癌兩不誤，成為靶向p53突變、順利治療相關癌症的重要契機！

成也p53敗也p53

p53基因是迄今為止發現的與人類腫瘤相關性最高的基因。p53基因所編碼的蛋白主要參與細胞生長周期的調節，對受損的細胞或者過度繁殖的細胞產生抑制作用，從而啟動人體的修復機制，如果生長無法抑制，或者修復無法達到，則誘導它死亡。

p53基因突變後,不但不能抑制細胞的非正常繁殖,還會進一步促進癌細胞的轉化和生長，從而顯著增加了癌症的易感性。也就是說，野生型的p53基因是抑癌大功臣，而一旦其發生突變，就成了促癌禍首。而且，p53基因突變多為功能性突變，補其缺位難如登天，因此，我們只能寄希望於其下游通路有機可乘了。

MVP：p53的下游，膽固醇的合成源

甲羥戊酸途徑(MVP)是一個代謝途徑，與細胞內脂質代謝相關，合成了固醇類異戊二烯(如膽固醇)和非固醇類異戊二烯中間產物，在肝臟中，由甲羥戊酸途徑生產的膽固醇佔到了人類全身膽固醇的80%。另一方面，研究人員發現，p53基因突變可上調MVP，這種現象會增加一些癌細胞的侵襲性。

在p53功能缺失突變的肝癌細胞中，MVP更加活躍，一旦p53基因突變解除，MVP活性明顯下降。他們通過小鼠實驗證實野生型p53能在早期抑制肝癌的發生，在這個抑癌程序啟動的過程中，MVP受到p53的嚴格控制。簡而言之，MVP既是p53基因的重要下游通路，也是體內膽固醇的重主要合成源。那麼，靶向MVP阻斷膽固醇來源，是否就是抑制p53基因突變影響、治療癌症的可乘之機呢？

野生型p53基因可抑制MVP

p53突變的癌細胞中MVP全面激活

降脂抑癌兩手抓的他汀

說到降脂，就必須提及目前為止最有效的一種降脂葯—他汀類藥物。該葯是降低血液中膽固醇水平的「神葯」，也是全世界最常被開出的處方葯之一。它可抑制HMG-CoA還原酶—此為MVP的一個關鍵酶，進而抑制MVP，最終實現降低總膽固醇、低密度脂蛋白、甘油三酯，同時升高高密度脂蛋白。

研究人員發現，p53基因突變的肝癌小鼠用阿伐他汀治療後，腫瘤生長受到明顯抑制！也就是說，他汀類藥物可以通過靶向p53基因突變的下游通路MVP成功抑制腫瘤發生！進一步的動物實驗顯示，只要抑制MVP，都能有效抵抗p53基因突變的癌症，而他汀類藥物是目前最好的選擇！

新的抗癌思路

這項研究不僅證實了常用降脂葯對p53突變癌症的抑制作用，還指出了靶向治療該類癌症的新思路—退而求其次，不執著於修復p53突變，而是針對其下游通路，其中MVP就是一個極好的靶點，這對廣泛存在p53突變的諸多癌症患者無疑是天籟之音！雖然目前只是動物實驗，但我們相信不久的將來，會有更多好消息降臨。

參考文獻：

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