2018年乳腺癌靶向治療好事頻傳，哌柏西利實力搶鏡

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PALOMA-3研究更新：近7個月的無進展生存獲益完美轉化為總生存獲益，既往內分泌治療敏感者總生存獲益長達10個月。

今年8月，輝瑞公司宣布，哌柏西利（palbociclib）已獲得中國國家藥品監督管理局（NMPA）批准上市，適用於HR+/HER2-的局部晚期或轉移性乳腺癌，應與芳香化酶抑製劑（AI）聯合使用作為絕經後女性患者的初始內分泌治療。至此，中國成為全球第87個批准哌柏西利上市的國家。

作為全球首個細胞周期蛋白依賴性激酶（CDK）4/6抑製劑，哌柏西利的問世成為中國10年來晚期乳腺癌唯一突破性創新療法。

事實上，除了聯合AI用於HR+/HER2-晚期絕經後乳腺癌的初始內分泌治療，哌柏西利的另一適應證——聯合氟維司群用於HR+/HER2-、內分泌治療進展的進展期或者轉移性乳腺癌已經獲得美國FDA批准。

這一獲批是基於2016年發表在Lancet Oncology的全球多中心PALOMA-3Ⅲ期臨床研究的無進展生存期（PFS）結果^[1]。當時，哌柏西利+氟維司群PFS達到9.5個月，而安慰劑+氟維司群的PFS僅有4.6個月，哌柏西利聯合組療效優越性十分顯著。

時隔兩年，PALOMA-3研究再次更新，於全球頂級期刊NEJM（IF：79.258）上發表了總生存期（OS）數據^[2]。

結果顯示：哌柏西利+氟維司群的總人群中位OS達到34.9個月，安慰劑+氟維司群的中位OS為28.0個月，生存獲益為6.9個月。尤其在既往內分泌治療敏感的亞組分析中，哌柏西利聯合氟維司群相比安慰劑聯合氟維司群，顯著延長患者OS達10個月（39.7個月 vs. 29.7個月），十分令人振奮。

圖1 PALOMA-3研究OS數據發表於NEJM

01

HR+/HER2-晚期乳腺癌添新方案，哌柏西利兩項適應證齊頭並進

首先了解一下，CDK4/6是細胞分裂周期的關鍵調節因素，能夠驅動細胞分裂。CDK4/6在許多癌症中均過度活躍表達，導致細胞分裂周期失控，是癌症的一個標誌性特徵。哌柏西利的作用是，抑制CDK4/6，恢復細胞周期控制，阻斷腫瘤細胞增殖。

接下來我們簡單梳理下哌柏西利的主要獲批歷程。

• 2013 年FDA核准哌柏西利為治療晚期乳腺癌的突破性新葯。

• 2015年2月，哌柏西利獲得FDA加速批准，用於聯合來曲唑（AI類藥物）治療HR+/HER2-、既往沒有針對轉移灶進行內分泌治療的進展期絕經後乳腺癌。

• 2016年2月，哌柏西利被FDA批准聯合氟維司群用於HR+/HER2-、內分泌治療進展的進展期或者轉移性乳腺癌。

• 2018年8月，我國NMPA批准哌柏西利上市，與AI聯合使用作為絕經後HR+/HER2-局部晚期或轉移性乳腺癌患者的初始內分泌治療。

可以看出，在美國，哌柏西利治療HR+/HER2-晚期乳腺癌的兩項適應證均已獲批，而在中國目前只獲批了一項適應證。

我們知道，內分泌治療是HR+/HER2-乳腺癌的優選治療手段，但內分泌耐葯也是乳腺癌治療面臨的一大困境。初始內分泌治療進展後，後續可選方案的療效大多差強人意。

PALOMA-3研究PFS結果的公布無疑給內分泌治療進展的HR+/HER2-進展期或轉移性乳腺癌患者帶來了新希望，2016年FDA就基於此批准了哌柏西利聯合氟維司群方案。不過，PFS獲益是否代表總生存也獲益？為了回答這一問題，研究者今年再次更新了OS數據。

02

哌柏西利聯合氟維司群生存獲益顯著，且推遲化療時間

從2013年10月7日至2014年8月26日，PALOMA-3研究共納入521例絕經前/圍絕經期/絕經後既往內分泌治療進展的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，包括晚期內分泌治療過程中或治療後1個月內複發或進展以及輔助內分泌治療過程中或輔助內分泌後12個月內複發或進展的患者。

所有患者按2：1的比例隨機分配至哌柏西利+氟維司群組和安慰劑+氟維司群組。哌柏西利或安慰劑每天服用125mg，連續三周後停一周，四周為一個給葯周期；氟維司群為肌肉注射給葯，每次500mg，前3次每14天注射一次，之後每28天注射一次。

截至2018年4月13日，中位隨訪44.8個月。

哌柏西利聯合組總體PFS獲益完美轉化為OS獲益

圖2 總體人群的OS分析

首先對所有納入患者進行總體OS分析，結果顯示：

哌柏西利+氟維司群組的中位OS為34.9個月，安慰劑+氟維司群組的中位OS為28.0個月（HR 0.81；95% CI 0.64-1.03；P=0.09 ），哌柏西利聯合組延長了患者6.9個月的OS。這一結果尚未達到統計學差異，不過從曲線走勢來看，哌柏西利聯合組的生存獲益是優於安慰劑聯合組的。

另外，本次研究中也更新了最新的PFS結果，哌柏西利+氟維司群組的中位PFS相比安慰劑+氟維司群組進一步延長（11.2個月 vs. 4.6個月），PFS獲益達到6.6個月。也就是說，哌柏西利聯合氟維司群帶來的PFS獲益完美地轉換成了OS獲益。

過去我們擔心僅有PFS獲益可能會縮短後續治療的療效持續時間，PALOMA-3研究給出的OS數據消除了這一憂慮，即哌柏西利聯合氟維司群不會影響後續治療，基於其PFS向OS獲益的完美轉化，該方案有望進一步向前推。

隨後，研究者對預先設定的三個分層因素：既往內分泌治療是否敏感、絕經狀態、以及是否存在內臟轉移疾病，進行了亞組分析。

圖3 既往內分泌治療敏感或不敏感患者的OS分析

亞組結果顯示：

在既往內分泌治療敏感的人群中，哌柏西利+氟維司群組的中位OS達到39.7個月，相比安慰劑+氟維司群組的中位OS（29.7個月）顯著延長了整整10個月（HR 0.72，95% CI 0.55-0.94）！

而在既往內分泌治療未見敏感性（內源性內分泌抵抗）的患者中，哌柏西利+氟維司群與安慰劑+氟維司群之間OS差異不顯著（20.2個月 vs. 26.2個月；HR 1.14；95% CI 0.71-1.84；P=0.12）。

在絕經後患者中，哌柏西利+氟維司群組的中位OS為34.8個月，安慰劑+氟維司群組的中位OS為27.1個月，哌柏西利聯合組生存獲益顯著（HR 0.73；95% CI 0.57-0.95）。

而在絕經前或圍絕經期患者中，兩個治療組中位OS均為38.0個月，無統計學差異（HR 1.07；95% CI 0.61-1.86；P=0.25）。

另外在是否存在內臟轉移疾病的分層分析中，哌柏西利+氟維司群組相比安慰劑+氟維司群組，中位OS有獲益趨勢，但統計學差異都不顯著。

聯合哌柏西利治療周期更長，顯著延長至接受化療時間

圖4 從臨床試驗隨機化到結束治療干預的時間

研究者對所有入組患者接受臨床試驗干預的時間也進行了統計。結果顯示：

哌柏西利+氟維司群組的中位治療時間為12個周期，而安慰劑+氟維司群組的中位治療時間僅為5個周期。

到第36個月時，哌柏西利+氟維司群組仍有14%的患者在接受治療，而安慰劑+氟維司群組只有5%。並且截至數據分析，兩組仍分別有10%和3%的患者在治療中（中位持續時間44.7個月）。

進一步地，研究者又分析了兩組患者從接受隨機化臨床試驗至出現疾病進展後首次接受化療的時間，結果顯示：

哌柏西利+氟維司群組的中位至接受化療時間達到17.6個月，相比安慰劑聯合組（8.8個月）延長了一倍（HR 0.58；95% CI 0.47-0.73；P<0.001）。

03

期待國內同類研究跟上，坐等哌柏西利聯合氟維司群獲批好消息！

回顧這項研究，哌柏西利聯合氟維司群用於內分泌治療進展的HR+/HER2-進展期或轉移性乳腺癌，總體生存獲益儘管沒有達到預先設定的統計學顯著性閾值，但相比安慰劑聯合氟維司群，仍然獲得了長達6.9個月的生存期延長，完成了PFS獲益的完全轉化，具有重要的臨床意義。

尤其在既往內分泌治療敏感的患者中，哌柏西利聯合氟維司群的OS獲益長達10個月！另外對於絕經後患者，哌柏西利聯合氟維司群也能獲得顯著的生存獲益。

並且，值得一提的是，哌柏西利聯合氟維司群能夠顯著推遲患者接受化療的時間，對於提高患者的生活質量也是一個重要進步。

目前，我國已經批准了哌柏西利聯合AI作為絕經後HR+/HER2-局部晚期或轉移性乳腺癌患者的初始內分泌治療。現在PALOMA-3研究數據也基本成熟，毫無疑問，哌柏西利聯合氟維司群用於內分泌進展的HR+/HER2-進展期或轉移性乳腺癌治療將是必然趨勢，期待國內同類研究儘快跟上，界哥坐等哌柏西利獲批又一適應證的好消息！

參考文獻

[1]CRISTOFANILLI M, TURNER NC, BONDARENKO I, et al. Fulvestrant plus palbociclib versus fulvestrantplus placebo for treatment of hormone-receptor-positive, HER2-negativemetastatic breast cancer that progressed on previous endocrine therapy(PALOMA-3): final analysis of the multicentre, double-blind, phase 3 randomisedcontrolled trial[J]. Lancet Oncol 2016;17:425-39.

[2]N.C. TURNER, D.J. SLAMON, J. RO, I. BONDARENKO, et al. Overall Survival with Palbociclib andFulvestrant in Advanced Breast Cancer[J]. N Engl J Med. Published October 20,2018. DOI: 10.1056/NEJMoa1810527.

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