2018版丨腦膠質瘤診療規範

12月21日，國家衛健委發布《關於印發原發性肺癌等18個腫瘤診療規範(2018年版)的通知》，其中的《腦膠質瘤診療規範》的全文如下：

腦膠質瘤診療規範(2018年版)

一、概述

腦膠質瘤是指起源於腦神經膠質細胞的腫瘤，是最常見的原發性顱內腫瘤，世界衛生組織(WHO)中樞神經系統腫瘤分類將腦膠質瘤分為Ⅰ-Ⅳ級，Ⅰ、Ⅱ級為低級別腦膠質瘤，Ⅲ、Ⅳ級為高級別腦膠質瘤。本規範主要涉及星形細胞、少突膠質細胞和室管膜細胞來源的高、低級別腦膠質瘤的診治。

我國腦膠質瘤年發病率為5-8/10萬，5年病死率在全身腫瘤中僅次於胰腺癌和肺癌。腦膠質瘤發病機制尚不明了，目前確定的兩個危險因素是：暴露於高劑量電離輻射和與罕見綜合征相關的高外顯率基因遺傳突變。此外，亞硝酸鹽食品、病毒或細菌感染等致癌因素也可能參與腦膠質瘤的發生。

腦膠質瘤臨床表現主要包括顱內壓增高、神經功能及認知功能障礙和癲癇發作三大類。目前，臨床診斷主要依靠計算機斷層掃描(CT)及磁共振成像(MRI)檢查等影像學診斷，磁共振彌散加權成像(DWI)、磁共振彌散張量成像(DTI)、磁共振灌注成像(PWI)、磁共振波譜成像(MRS)、功能磁共振成像(fMRI)、正電子發射計算機斷層顯像(PET)等對腦膠質瘤的鑒別診斷及治療效果評價有重要意義。

腦膠質瘤確診需要通過腫瘤切除或活檢獲取標本，進行組織和分子病理學檢查，確定病理分級和分子亞型。目前主要的分子病理標記物包括：異檸檬酸脫氫酶(IDH)突變、染色體1p/19q聯合缺失狀態(co-deletion)、O6-甲基鳥嘌呤-DNA甲基轉移酶(MGMT)啟動子區甲基化、α地中海貧血伴智力低下綜合征X連鎖基因(ATRX)突變、端粒酶逆轉錄酶(TERT)啟動子突變、人組蛋白H3.3(H3F3A)K27M突變、BRAF基因突變、PTPRZ1-MET基因融合、miR-181d、室管膜瘤RELA基因融合等。這些分子標誌物對腦膠質瘤的個體化治療及臨床預後判斷具有重要意義。

腦膠質瘤治療以手術切除為主，結合放療、化療等綜合治療方法。手術可以緩解臨床癥狀，延長生存期，並獲得足夠腫瘤標本用以明確病理學診斷和進行分子遺傳學檢測。手術治療原則是最大範圍安全切除腫瘤，而常規神經導航、功能神經導航、術中神經電生理監測和術中MRI實時影像等新技術有助於實現最大範圍安全切除腫瘤。放療可殺滅或抑制腫瘤細胞，延長患者生存期，常規分割外照射是腦膠質瘤放療的標準治療。膠質母細胞瘤(GBM)術後放療聯合替莫唑胺(TMZ)同步並輔助化療，已成為成人新診斷GBM的標準治療方案。

腦膠質瘤治療需要神經外科、神經影像科、放射治療科、神經腫瘤科、病理科和神經康復科等多學科合作，遵循循證醫學原則，採取個體化綜合治療，優化和規範治療方案，以期達到最大治療效益，儘可能延長患者的無進展生存期(PFS) 和總生存期(OS)，提高生存質量。為使患者獲得最優化的綜合治療，醫師需要對患者進行密切隨訪觀察，定期影像學複查，兼顧考慮患者的日常生活、社會和家庭活動、營養支持、疼痛控制、康復治療和心理調控等諸多問題。

二、影像學診斷

(一)腦膠質瘤常規影像學特性

神經影像常規檢查目前主要包括CT和 MRI。這兩種成像方法可以相對清晰精確地顯示腦解剖結構特徵及腦腫瘤病變形態學特徵，如部位、大小、周邊水腫狀態、病變區域內組織均勻性、佔位效應、血腦屏障破壞程度及病變造成的其他合併徵象等。在圖像信息上MRI優於CT。CT主要顯示腦膠質瘤病變組織與正常腦組織的密度差值，特徵性密度表現如鈣化、出血及囊性變等，病變累及的部位，水腫狀況及佔位效應等;常規MRI主要顯示腦膠質瘤出血、壞死、水腫組織等的不同信號強度差異及佔位效應，並且可以顯示病變的侵襲範圍。多模態MRI不僅能反映腦膠質瘤的形態學特徵，還可以體現腫瘤組織的功能及代謝狀況。

常規MRI掃描，主要獲取T1加權像、T2加權像、FLAIR像及進行磁共振對比劑的強化掃描。腦膠質瘤邊界不清，表現為長T1、長T2信號影，信號可以不均勻，周邊水腫輕重不一。因腫瘤對血腦屏障的破壞程度不同，增強掃描徵象不一。

腦膠質瘤可發生於腦內各部位。低級別腦膠質瘤常規MRI呈長T1、長T2信號影，邊界不清，周邊輕度水腫影，局部輕度佔位徵象，如鄰近腦室可致其輕度受壓，中線移位不明顯，腦池基本正常，病變區域內少見出血、壞死及囊變等表現;增強掃描顯示病變極少數出現輕度異常強化影。高級別腦膠質瘤MRI信號明顯不均勻，呈混雜T1/T2信號影，周邊明顯指狀水腫影;佔位徵象明顯，鄰近腦室受壓變形，中線結構移位，腦溝、腦池受壓;增強掃描呈明顯花環狀及結節樣異常強化影。

不同級別腦膠質瘤的PET成像特徵各異。目前廣泛使用的示蹤劑為18F-FDG。低級別腦膠質瘤一般代謝活性低於正常腦灰質，高級別腦膠質瘤代謝活性可接近或高於正常腦灰質，但不同級別腦膠質瘤之間的18F-FDG代謝活性存在較大重疊(2級證據)。氨基酸腫瘤顯像具有良好的病變-本底對比度，對腦膠質瘤的分級評價優於18F-FDG，但仍存在一定重疊。

臨床診斷懷疑腦膠質瘤擬行活檢時，可用PET確定病變代謝活性最高的區域。18F-FET和11C-MET比，18F-FDG具有更高的信噪比和病變對比度(2級證據)。PET聯合MRI檢查比單獨MRI檢查更能準確界定放療靶區(1級證據)。相對於常規MRI技術，氨基酸PET可以提高勾畫腫瘤生物學容積的準確度，發現潛在的被腫瘤細胞浸潤/侵襲的腦組織(在常規MRI圖像上可無異常發現)，並將其納入到患者的放療靶區中(2級證據)。18F-FDGPET由於腫瘤/皮層對比度較低，因而不適用於輔助制定放療靶區(2級證據)。

神經外科臨床醫師對神經影像診斷的要求很明確：首先是進行定位診斷，確定腫瘤的大小、範圍、腫瘤與周圍重要結構(包括重要動脈、皮層靜脈、皮層功能區及神經纖維束等)的毗鄰關係及形態學特徵等，這對制定腦膠質瘤手術方案具有重要的作用;其次是對神經影像學提出功能狀況的診斷要求，如腫瘤生長代謝、血供狀態及腫瘤對周邊腦組織侵襲程度等，這對患者術後的綜合療效評估具有關鍵作用。多模態MRI可提供腫瘤的血液動力學、代謝、神經纖維組織受累狀況和皮質功能區等信息，對於腦膠質瘤的鑒別診斷、確定手術邊界、預後判斷、監測治療效果及明確有無複發等具有重要意義，是形態成像診斷的一個重要補充。

(二)腦膠質瘤鑒別診斷

1. 腦內轉移性病變：腦內轉移性病變以多發病變較為常見，多位於腦皮層下，大小不等，水腫程度不一，表現多樣，多數為環狀或結節樣強化影。腦內轉移性病變的18F-FDG代謝活性可低於、接近或高於腦灰質;氨基酸代謝活性一般高於腦灰質。單發轉移癌需要與高級別腦膠質瘤鑒別，影像學上可以根據病變大小、病變累及部位、增強表現，結合病史、年齡及相關其他輔助檢查結果綜合鑒別。

2. 腦內感染性病變：腦內感染性病變，特別是腦膿腫，需與高級別腦膠質瘤鑒別。兩者均有水腫及佔位徵象，強化呈環形。腦膿腫的壁常較光滑，無壁結節，而高級別腦膠質瘤多呈菜花樣強化，囊內信號混雜，可伴腫瘤卒中。絕大部分高級別腦膠質瘤的氨基酸代謝活性明顯高於正常腦組織，而腦膿腫一般呈低代謝。

3. 腦內脫髓鞘樣病變：與腦膠質瘤易發生混淆的是腫瘤樣脫髓鞘病變，增強掃描可見結節樣強化影，診斷性治療後複查，病變縮小明顯，易複發，實驗室檢查有助於鑒別診斷。

4. 淋巴瘤：對於免疫功能正常的患者，淋巴瘤的MRI信號多較均勻，瘤內出血及壞死少見，增強呈明顯均勻強化。18F-FDG代謝活性一般較高級別腦膠質瘤高且代謝分布較均勻。

5. 其他神經上皮來源腫瘤：包括中樞神經細胞瘤等。可以根據腫瘤發生部位、增強表現進行初步鑒別診斷。

(三)腦膠質瘤影像學分級

1. 常規MRI檢查：除部分Ⅱ級腦膠質瘤(如多形性黃色星形細胞瘤、第三腦室脊索瘤樣腦膠質瘤和室管膜瘤等)外，高級別腦膠質瘤MRI常有強化伴卒中、壞死及囊變。MRI有無強化及強化程度受到諸多因素影響，如使用激素、注射對比劑的量、機器型號及掃描技術等。

2. 多模態MRI 檢查：包括DWI、PWI及MRS等。DWI高信號區域，提示細胞密度大，代表高級別病變區;PWI高灌注區域，提示血容量增多，多為高級別病變區;MRS中Cho和Cho/NAA比值升高，與腫瘤級別正相關。

3. 18F-FDGPET：腦膠質瘤代謝成像的腫瘤-本底對比度偏低，而氨基酸腫瘤顯像具有較好的組織對比度，因此建議採用氨基酸PET腦顯像評價腦膠質瘤級別(2級證據)。11C-MET PET評估準確度高於MRI，高級別腦膠質瘤的11C-MET代謝活性通常高於低級別腦膠質瘤，但高/低級別腦膠質瘤間仍存在一定的重疊(2級證據)。必要時建議使用18F-FDG PET動態成像分析以提高對腦膠質瘤的影像學分級。

(四)腦膠質瘤治療後影像學評估

腦膠質瘤術後24-72小時內需複查MRI(平掃+增強)，評估腫瘤切除程度，並以此作為腦膠質瘤術後基線影像學資料，用於後續比對。膠質瘤治療效果的影像學評價參見RANO標準(表2)。

腦膠質瘤按照複發部位包括原位複發、遠處複發和脊髓播散等特殊方式，其中以原位複發最為多見。組織病理學診斷仍然是金標準。假性進展多見於放/化療後3個月內，少數患者可見於10-18個月內。常表現為病變周邊的環形強化，水腫明顯，有佔位徵象，需要結合臨床謹慎判斷。對於高級別腦膠質瘤，氨基酸PET對鑒別治療相關變化(假性進展、放射性壞死)和腫瘤複發/進展的準確度較高(2級證據)。放射性壞死多見於放療3個月後，目前尚無特異性檢查手段鑒別放射性壞死與腫瘤進展/複發。對於高級別膠質瘤，18F-FDG PET用於評價術後腫瘤複發和放射性壞死較MRI優勢不明顯，氨基酸PET用於鑒別腫瘤進展和治療相關反應具有較高的敏感度和特異度。對於低級別膠質瘤，18F-FDG PET不適用於評價腫瘤治療反應，而氨基酸PET的評價作用也有限(1級證據)。定期MRI或PET檢查，有助於鑒別假性進展和腫瘤進展/複發(表3)。

三、神經病理學與分子病理學診斷

(一)2016版WHO中樞神經系統腫瘤分類標準

(二)腦膠質瘤病理學綜合診斷

腦膠質瘤是一組具有膠質細胞表型特徵的神經上皮腫瘤的總稱，2016年世界衛生組織發布了第四版《中樞神經系統腫瘤WHO分類》(修訂版)，首次整合了腫瘤的組織學特徵和分子表型，提出了新的腫瘤分類標準。這一標準是目前腦膠質瘤診斷及分級的重要依據。

1. 腫瘤組織學分類與分子表型

(1)星形細胞腫瘤

①瀰漫性星形細胞瘤，IDH突變型

定義 以IDH1或IDH2基因突變為特徵，可伴有TP53及ATRX基因突變。細胞分化程度較高，生長緩慢。可發生於中樞神經系統任何部位，額葉多見;腫瘤具有惡變潛能，可進展成IDH突變型間變性星形細胞瘤，甚或IDH突變型GBM。

大體 腫瘤邊界不清，位於灰質或白質內，可見大小不等的囊腔、顆粒樣區域及軟硬度不同的區域。

鏡下 腫瘤由分化好的纖維型星形細胞組成，細胞密度中等，核不典型，核分裂像少或缺如。間質疏鬆，常伴微囊形成，不伴有血管內皮細胞增生。Ki-67增殖指數常小於4%。

免疫組織化學 膠質纖維酸性蛋白(GFAP)、波形蛋白(Vimentin)、Ki-67/MIB-1、p53蛋白、IDH1 R132H和ATRX。

分子病理學 IDH1 codon 132、IDH2 codon 172基因突變。

肥胖細胞型星形細胞瘤，IDH突變型

定義 是瀰漫性星形細胞瘤，IDH突變型的一個亞型，以含有大量肥胖型星形細胞為特點，且肥胖型星形細胞含量大於20%。

大體 與其他低級別瀰漫性腦膠質瘤無區別。

鏡下 腫瘤細胞呈多角形，胞質豐富、嗜酸性、毛玻璃樣，核常偏位，染色質簇狀，偶見核仁。血管周圍淋巴細胞套常見。

②瀰漫性星形細胞瘤，IDH野生型

定義 具備瀰漫性星形細胞瘤的形態學特徵，但無IDH基因突變的一類腫瘤。這類腫瘤較少見，被認為是一種暫定的亞型。

③瀰漫性星形細胞瘤，NOS

定義 具備瀰漫性星形細胞瘤的形態學特徵，但缺乏IDH基因突變信息的一類腫瘤。

④間變性星形細胞瘤，IDH突變型

定義 具備間變性特徵的星形細胞瘤，增生活躍，伴IDH1或IDH2基因突變。這類腫瘤可進展為IDH突變型GBM。

大體 腫瘤邊界常較清，部分呈顆粒狀，不透明，較軟，囊變少見。

鏡下 可見區域性或瀰漫性細胞密度增高，腫瘤細胞核有一定異形性，可見病理性核分裂像，可有不同程度的血管內皮細胞增生，但無壞死。免疫組織化學 GFAP、p53蛋白、Ki-67/MIB-1、IDH1R132H、ATRX。

分子病理學 IDH1 codon 132、IDH2 codon 172基因突變。

⑤間變性星形細胞瘤，IDH野生型

定義 具備間變性星形細胞瘤的形態學特徵，但無IDH基因突變的一類腫瘤。較少見，約佔所有間變性星形細胞瘤的20%。這類腫瘤惡性程度高於IDH突變型的間變性星形細胞瘤，與IDH野生型的GBM相似。

⑥間變性星形細胞瘤，NOS

定義 具備間變性星形細胞瘤的形態學特徵，但缺乏IDH基因突變信息的一類腫瘤。

(2)GBM

① GBM，IDH野生型

定義 是惡性程度最高的星形細胞腫瘤，由分化差的腫瘤性星形細胞組成，無IDH基因突變，占所有GBM的90%。主要見於成人，男性多發。這類腫瘤一旦發生即為原發性GBM，多位於幕上，可累及周圍及遠處腦組織。

大體 腫瘤界限不清，切面顏色不一，呈灰色或灰白色，壞死區呈黃色，伴出血時呈現紅色或棕色。壞死物液化後可形成含混濁液體的大囊腔。

鏡下 由分化差的腫瘤性星形細胞組成，細胞密度高，核異型性明顯，核分裂像多見，並見大量病理性核分裂像。明顯的微血管增生，經常可出現「腎小球樣」血管內皮細胞增生和(或)壞死，腫瘤細胞圍繞壞死灶呈「假柵欄狀」排列是診斷的基本要點。

免疫組織化學 GFAP、S-100、OLIG2、EMA、Nestin、WT-1、p53蛋白、Ki-67/MIB-1、IDHR132H、VEGF、MMP-9、EGFR、EGFR vIII。

分子病理學 IDH1 codon 132、IDH2 codon 172基因突變、MGMT啟動子區甲基化、EGFR vIII重排、TERT啟動子區突變(C228T和C250T)。檢測7號/10號染色體相關基因(MET、PTEN等)及融合基因(FGFR1-TACC1，FGFR3-TACC3)有助於患者預後的評估及靶向藥物的選擇(2級證據)。此外，miR-181d對於GBM是一個預後相關的可靠指標，其表達狀態可以預測對TMZ化療的敏感度(2級證據)。

巨細胞型GBM

定義 是IDH野生型GBM的一個亞型，罕見。腫瘤主要由含怪異形核的細胞及多核巨細胞組成，偶可見豐富的網狀纖維。AURKB表達及TP53突變常見，EGFR基因擴增少見。此亞型患者預後優於其他類型GBM。

免疫組織化學 GFAP、p53蛋白、S-100、Vimentin、β-tubulin III、EGFR、IDH R132H、AURKB。

膠質肉瘤

定義 是IDH野生型GBM的一個亞型，具有膠質和間葉組織雙向分化的特點。此亞型常與GBM有關，也可由室管膜瘤和少突膠質細胞瘤轉化而來。主要見於成人，可原發或繼發，預後較差。

大體 因含大量結締組織，腫瘤質地較硬、界限清楚。

鏡下 腫瘤含兩種成分：膠質成分和肉瘤成分。

免疫組織化學 GFAP、IDH R132H、p53蛋白及其他膠質腫瘤和間葉腫瘤標誌物。

特殊染色：網織纖維染色。

上皮樣GBM

定義 是IDH野生型GBM的一個亞型，好發於小兒及青年人，常見於大腦和間腦，預後差。

鏡下 含有密集排列的上皮樣細胞，部分橫紋肌樣細胞，核分裂活躍，微血管增生，以及壞死。

免疫組織化學 GFAP、S-100、EMA、OLIG2、KI-67/MIB-1、Syn、NFP、VE1、SMARCB1、SMARCA4、IDH R132H。

分子病理學 BRAF V600E、IDH1 codon 132、IDH2 codon 172基因突變。與其他GBM相比，BRAF V600E突變率較高(~50%)。

② GBM，IDH突變型

定義 伴有IDH1或IDH2基因突變的一類GBM，由彌散性星形細胞瘤或間變性星形細胞瘤發展而來，故稱繼發性GBM，占所有GBM的10%。

鏡下 組織學特徵與IDH野生型GBM相似，但壞死範圍更小。

免疫組織化學 GFAP、IDH R132H、ATRX、p53蛋白、EGFR。

分子病理學 IDH1 codon 132、IDH2 codon 172基因突變。檢測7號染色體/10號染色體相關基因(EGFR、MET和PTEN等)及融合基因(PTPRZ1-MET)有助於患者預後的評估及靶向藥物的選擇(2級證據)。

③ GBM，NOS

定義 缺乏IDH突變信息的一類GBM。

(3)瀰漫性中線膠質瘤，H3 K27M突變型

定義 發生於中線的高級別星形細胞腫瘤，伴有H3F3A或HIST1H3B/C基因K27M突變。主要發生於兒童，也可見於成人。最常見的發病部位包括腦幹、丘腦和脊髓。預後差，2年生存率小於10%。

鏡下 腫瘤由大小一致的小細胞或大的多形性細胞組成，多數細胞呈星形細胞形態，少數呈少突膠質細胞形態。約10%病例缺乏核分裂象、微血管增生和壞死，組織學相當於WHO II級。其餘均為高級別，其中25%病例可見核分裂像，75%病例既可見核分裂像，也可見壞死和微血管增生。

免疫組織化學 GFAP、NCAM1、S-100、OLIG2、MAP2、p53蛋白、ATRX、H3K27M。

分子病理學 H3F3A、HIST1H3B、HIST1H3C基因突變。

(4)少突膠質細胞瘤

①少突膠質細胞瘤，IDH突變和1p/19q聯合缺失型

定義 一種瀰漫浸潤、生長緩慢的腦膠質瘤，伴IDH基因突變和1p/19q聯合缺失。主要發生於成年人，多數位於大腦半球，尤其是額葉。

大體 腫瘤界限清楚，呈灰粉色，質軟。鈣化、囊變、瘤內出血常見。

鏡下 腫瘤細胞呈中等密度，大小較一致，核圓，核周空暈。其他特徵包括微鈣化、黏液/囊性變和緻密分枝狀毛細血管網。Ki-67增殖指數<5%。

免疫組織化學 IDH R132H、p53蛋白、ATRX、OLIG2、CIC、FUBP1、MAP2、S-100、LEU7、NeuN、NOGO-A、Ki-67/MIB-1。

分子病理學 IDH1 codon 132、IDH2 codon 172基因突變、1p/19q原位雜交、TERT啟動子區突變(C228T和C250T)，MGMT甲基化狀態。

②少突膠質細胞瘤，NOS

定義 具有少突膠質細胞瘤的組織學特點，但缺乏IDH基因突變和染色體1p/19q缺失狀態信息的一類腫瘤。

③間變性少突膠質細胞瘤

間變性少突膠質細胞瘤，IDH突變和1p/19q聯合缺失型

定義 具有間變性少突膠質細胞瘤的組織學特徵，伴IDH基因突變和1p/19q聯合缺失。

大體 與少突膠質細胞瘤相似，並見壞死區。

鏡下 腫瘤細胞具備少突膠質細胞的特徵，並見間變性特徵，包括細胞密度高、細胞異型性明顯、核分裂像增多、微血管增生及壞死。

免疫組織化學 IDH R132H、p53蛋白、ATRX、OLIG2、CIC、FUBP1、MAP2、S-100、LEU7、NeuN、NOGO-A、Ki-67/MIB-1。

分子病理學 IDH1 codon 132、IDH2 codon 172基因突變、1p/19q原位雜交、，MGMT甲基化狀態、TERT啟動子區突變(C228T和C250T)。

④間變性少突膠質細胞瘤，NOS

定義 具有間變性少突膠質細胞瘤的組織學特徵，但缺乏IDH基因突變和染色體1p/19q缺失狀態信息的一類腫瘤。

(5)少突星形細胞瘤

由少突膠質細胞瘤和星形細胞瘤兩種成分組成，且分子表型不明確的一類腫瘤。WHO分類不推薦此類診斷，依據IDH基因突變和1p/19q聯合缺失狀態，大多數少突星形細胞瘤可以歸入星形細胞瘤或少突膠質細胞瘤的範疇。依據組織學特點和增殖活性，又可分為少突星形細胞瘤，NOS和間變性少突星形細胞瘤，NOS。

(6)其他星形細胞腫瘤

①毛細胞型星形細胞瘤

定義 一種界限清楚，生長緩慢的星形細胞瘤，多見於兒童和年輕人，常呈囊性，具有雙相組織學特點：即含Rosenthal纖維的密集雙極細胞區，以及含微囊和嗜酸性顆粒小體/透明滴的疏鬆多極細胞區。蛛網膜下腔浸潤是常見的特點。

免疫組織化學 GFAP、S-100、OLIG2、Syn、IDH R132H、NFP、pMAPK、VE1。

分子病理學 BRAF V600E基因突變、KIAA1549-BRAF融合基因。

毛黏液樣型星形細胞瘤

定義 是一種毛細胞樣腫瘤，與毛細胞型星形細胞瘤密切相關，具有明顯的黏液樣基質和以血管為中心的形態單一的雙極性腫瘤細胞，通常沒有Rosenthal纖維和嗜伊紅顆粒小體。

免疫組織化學 GFAP、S-100、Vimentin、Syn、NFP、CD34、VE1、Ki-67/MIB-1。

分子病理學 KIAA1549-BRAF融合基因。

②室管膜下巨細胞型星形細胞瘤

定義 一種良性、生長緩慢的腫瘤，典型部位是側腦室壁，由大的節細胞樣星形細胞構成，與結節硬化復征密切相關。

鏡下 腫瘤界限清楚，成簇狀生長和血管周圍假柵欄狀排列是常見的特點。腫瘤細胞表現出廣泛的星形細胞表型，可以是胞質豐富呈玻璃樣的多角細胞，也可以是位於纖維基質中稍小的長形細胞。

免疫組織化學 GFAP、S-100、β-tubulin、NeuN、SOX2、CD34、Ki-67/MIB-1。

分子病理學 TSC1、TSC2基因突變。

③多形性黃色星形細胞瘤和間變性多形性黃色星形細胞瘤

定義 一種預後相對較好的星形細胞腫瘤，常發生於兒童和年輕人，好發於大腦半球的淺表部位，常侵及腦膜。典型的組織學特徵包括表達GFAP的多形性細胞和脂質化細胞，這些細胞常被網狀纖維和嗜酸性顆粒小體包繞。根據核分裂像，可將腫瘤分為多形性黃色星形細胞瘤(WHO II級，<5/10 HPF)和間變性多形性黃色星形細胞瘤(WHO III級，≥5/10 HPF)。其中，間變性腫瘤可伴壞死。

免疫組織化學 GFAP、S-100、β-tubulin、MAP2、CD34、VE1、CDKN2A、Ki-67/MIB-1。

特殊染色：網織纖維染色。

分子病理學 BRAF V600E基因突變。

(7)室管膜腫瘤

①室管膜下瘤

定義 一種生長緩慢的良性腫瘤，位於腦室壁，簇狀腦膠質瘤細胞包埋在豐富的纖維基質中，常伴微囊形成。

免疫組織化學 GFAP、NCAM1、NSE、EMA、MDM2、Ki-67/MIB-1。

②黏液乳頭型室管膜瘤

定義 一種生長緩慢的腦膠質瘤，幾乎毫無例外的發生於脊髓圓錐、馬尾和終絲。組織學以腫瘤細胞圍繞血管黏液樣間質軸心排列，呈乳頭狀結構為特點。

免疫組織化學 GFAP、S-100、Vimentin、NCAM1、AE1/AE3、CD99、Ki-67/MIB-1。

③室管膜瘤

定義 一種生長緩慢的腫瘤，發生於兒童和年輕人，起源於腦室壁或脊髓導水管，由腫瘤性室管膜細胞構成。腫瘤界限清楚，細胞密度適中，核形態單一，呈圓形或卵圓形，染色質呈胡椒鹽狀，核分裂像罕見。血管周圍假菊形團和室管膜周圍菊形團是室管膜瘤的關鍵特徵。根據形態特徵可分為三個亞型：乳頭型室管膜瘤、透明細胞型室管膜瘤和伸長細胞型室管膜瘤。

免疫組織化學 GFAP、S-100、EMA、L1CAM、OLIG2、Ki-67/MIB-1。

④室管膜瘤，RELA融合基因陽性

定義 一類RELA融合基因陽性的幕上室管膜瘤，預後較其他類型室管膜瘤差。

免疫組織化學 GFAP、EMA、L1CAM、Ki-67/MIB-1。

分子病理學 C11orf95-RELA融合基因。

⑤間變性室管膜瘤

定義 一種具有室管膜分化的惡性腦膠質瘤，尤其在兒童患者，生長速度快，預後很差。組織學特點為核分裂像增多，伴微血管增生及壞死。

(8)其他腦膠質瘤

①第三腦室脊索樣型腦膠質瘤

定義 一種罕見的、生長緩慢、非侵襲性、位於成人第三腦室的腦膠質瘤。

鏡下 在黏液性基質中可見簇狀和條索狀排列的上皮樣GFAP陽性的腫瘤細胞，特徵性的伴淋巴漿細胞浸潤。

免疫組織化學 GFAP、TTF-1、EMA、Vimentin、CD34、Ki-67/MIB-1。

②血管中心型腦膠質瘤

定義 常見癥狀是癲癇發作，是一種生長緩慢的腦膠質瘤，兒童和青年人多見。組織學特點為血管中心性生長，單形性雙極瘤細胞和室管膜分化。

免疫組織化學 GFAP、S-100、Vimentin、EMA、Ki-67/MIB-1。

分子病理學：MYB-QKI融合基因。

③星形母細胞瘤

定義 一種罕見，好發於兒童、青少年和青年人，由GFAP陽性細胞伴寬的、有時尖端漸細的突起，放射狀圍繞在呈現硬化的血管周圍，而形成的膠質細胞腫瘤。

免疫組織化學 GFAP、S-100、Vimentin、EMA、CAM5.2、AE1/AE3、Ki-67/MIB-1。

2. 腫瘤WHO分級

瀰漫型星形細胞瘤按照WHO分級標準可分為II-IV級，其中II級表現為細胞密度中等，核分裂像少見或缺如，Ki-67/MIB-1增殖指數<5%;III級表現為細胞密度增高，核異型性明顯，核分裂像增多，Ki-67/MIB-1增殖指數5%-10%;IV級細胞密度增高，明顯的核異型、活躍的核分裂活性、明顯的微血管增生和(或)壞死，Ki-67/MIB-1增殖指數>10%。值得注意的是，Ki-67/MIB-1增殖指數只作為腫瘤分級的參考，目前尚無準確的閾值可以用來明確區分腫瘤級別。

3. 病理報告主要內容

腦膠質瘤病理報告應當標準化、規範化，內容應包括：(1)患者基本臨床信息;(2)腫瘤部位;(3)免疫組織化學與分子病理學檢測結果;(4)組織學類型、分級及分子病理學診斷和分級;(5)特殊情況備註等。

四、治療

(一)手術治療

1. 概述

腦膠質瘤手術治療原則是最大範圍安全切除(maximal safe resection)，其基本目的包括：解除佔位徵象和緩解顱內高壓癥狀;解除或緩解因腦膠質瘤引發的相關癥狀，如繼發性癲癇等;獲得病理組織和分子病理，明確診斷;降低腫瘤負荷，為後續綜合治療提供條件。

腦膠質瘤手術治療方式主要可分為腫瘤切除術和病理活檢術。

(1)腫瘤切除術適應證和禁忌證

①適應證：CT或MRI提示顱內佔位;存在明顯的顱內高壓及腦疝徵象;存在由於腫瘤佔位而引起的神經功能障礙;有明確癲癇發作史;患者自願接受手術。

②禁忌證：嚴重心、肺、肝、腎功能障礙及複發患者，一般狀況差不能耐受手術;其他不適合接受神經外科開顱手術的禁忌證。

(2)病理活檢術適應證和禁忌證

① 適應證：腫瘤位於優勢半球，廣泛浸潤性生長或侵及雙側半球;腫瘤位於功能區皮質、白質深部或腦幹部位，且無法滿意切除;需要鑒別病變性質。

②禁忌證：嚴重心、肺、肝、腎功能障礙及複發患者，一般狀況差不能耐受手術;其他不適合接受神經外科手術的禁忌證。

(3)病理活檢手術方式

活檢可分為立體定向或導航下活檢和開顱手術活檢兩類。立體定向或導航下活檢適用於位置更加深在的病變;而開顱活檢適用於位置淺表或接近功能區皮質的病變。開顱活檢比立體定向活檢可以獲得更多的腫瘤組織，有利於結果的判定。活檢的診斷準確率高於影像學診斷，但是受腫瘤的異質性和靶區選擇等因素影響仍存在誤診率。

(4)圍手術期處理

① 術前處理：若術前出現明顯的顱內高壓癥狀，應及時給予脫水藥物緩解顱內高壓;若存在明顯腦積水，可考慮先行腦室腹腔分流術或腦室穿刺外引流術。

② 術後處理：需根據顱內壓情況選擇是否使用脫水藥物進行降顱壓治療，並適當使用激素穩定患者神經功能狀態;若術後出現發熱，需及時進行腰椎穿刺採集腦脊液進行化驗，積極防治顱內感染;術後應常規監測電解質，積極糾正電解質紊亂;對幕上腦膠質瘤患者，術後應常規應用抗癲癇藥物預防癲癇發作。

(5)新型手術輔助技術的運用

新型手術輔助技術的應用有助於手術切除程度和腫瘤邊界的判定及術中功能保護。

推薦：神經影像導航、功能神經影像導航(2、3級證據)、術中神經電生理監測技術(例如，皮質功能定位和皮質下神經傳導束定位)(3級證據)和術中MRI實時影像神經導航(3級證據)。多模態神經導航聯合術中皮質及皮質下定位，可進一步提高手術安全性，保護神經功能，有利於最大範圍安全切除(3級證據)。

可推薦：熒光引導的顯微手術(3級證據)和術中B超影像實時定位。

(6)腦膠質瘤手術切除程度的判定

強烈推薦腦膠質瘤術後24-72小時內複查MRI，高級別腦膠質瘤以MRI增強、低級別腦膠質瘤以T2/FLAIR的容積定量分析為標準，並以此影像作為判斷後續治療療效或腫瘤進展的基線。以此將切除程度按切除腫瘤體積分為4個等級：即全切除、次全切除、部分切除、活檢，目前具體標準尚不統一。

2. 高級別腦膠質瘤

強烈推薦最大範圍安全切除(2、3級證據)。手術目的包括：緩解由顱壓高和壓迫引起的癥狀;降低類固醇藥物使用，維持較好的生存狀態;降低腫瘤細胞負荷，為輔助放/化療創造條件;延長生存期;獲得精確病理診斷。與單純活檢相比，儘可能切除腫瘤是影響高級別腦膠質瘤患者預後的重要因素，但由於高級別腦膠質瘤的浸潤特性，實現病理上完全切除腫瘤常較困難。新型手術輔助技術的運用有助於高級別腦膠質瘤的最大範圍安全切除。腫瘤切除程度是高級別腦膠質瘤的獨立預後因素之一，腫瘤全切可延長術後腫瘤複發時間和患者生存期(2、3級證據)。

3. 低級別腦膠質瘤

低級別腦膠質瘤約佔腦膠質瘤的30%，患者的發病年齡比高級別腦膠質瘤年輕，常位於或靠近重要功能區，如運動、語言、視空間和記憶。對於瀰漫性低級別腦膠質瘤，強烈推薦最大範圍安全切除腫瘤(2、3級證據)。新型手術輔助技術可以有效提高患者影像學的腫瘤全切率，減低術後永久性神經功能障礙的發生率(2、3級證據)。喚醒手術技術擴大了在腦功能區實施手術的指征(詳見「功能區腦膠質瘤的手術治療」部分)。針對非功能區或鄰近功能區的低級別腦膠質瘤，腦功能定位技術可以識別與關鍵腦功能有關的皮質和皮質下結構，使手術切除範圍擴大到重要功能結構的臨界，以實現低級別腦膠質瘤的最大範圍安全切除。

4. 複發腦膠質瘤

目前，複發腦膠質瘤的手術治療獲益，尚缺乏高級別的循證醫學證據。手術原則是最大範圍安全切除。手術目的包括：獲取組織學和生物學信息，確定是複發還是假性進展，減小腫瘤負荷，緩解癥狀，術後可進行其他治療。新型手術輔助技術有助於實現最大範圍安全切除複發腦膠質瘤。複發腦膠質瘤的手術治療必須個體化，應該考慮患者年齡、臨床功能狀態、組織學類型、初始治療反應、複發類型(局部還是瀰漫性)、第一次手術和再次手術的時間間隔、既往治療方式等。

5.功能區腦膠質瘤

功能區腦膠質瘤是指根據術前磁共振影像顯示腫瘤累及感覺運動區(中央前回、運動前區、輔助運動區和感覺區)、語言區(包括：優勢半球的顳上回後部、顳中回和顳下回後部、額下回後部、額中回後部、緣上回、角回等)、頂葉視空間認知功能區和計算功能區、基底節或內囊、丘腦、距狀溝視皮質等皮質及皮質下結構。功能區腦膠質瘤手術具有其特殊的手術方式和手術技巧。

(1)手術方式

目前，對功能區腦膠質瘤患者手術時推薦採用術中喚醒配合術中腦功能定位，在提高腫瘤切除範圍及切除程度的同時，可有效避免患者出現術後永久性功能障礙。

適應證包括：累及腦功能區的腦膠質瘤患者;對功能定位有主觀配合意願;自願接受喚醒麻醉手術者。

除常規全麻下開顱手術禁忌證外，禁忌證還應包括：患者術前出現嚴重的顱內高壓癥狀或已存在腦疝，常規術前使用脫水藥物後功能無改善;存在意識障礙或重度認知障礙;明確精神病史;溝通交流障礙，存在嚴重神經功能缺失或難以配合完成術中指定檢測任務;麻醉醫師和手術醫師無喚醒手術經驗;患者拒絕接受喚醒麻醉手術;年齡小於18歲(相對禁忌)心理發育遲滯;患者不能長時間耐受固定體位。

(2)術前評估

主要可分為影像學評估、神經功能評估和術前宣教三部分內容。

① 術前影像學評估：

強烈推薦：T1、T2、T2-FLAIR、T1增強、任務態血氧水平依賴功能磁共振成像(BOLD-fMRI)、DTI、3D-T1WI;推薦：MRS、靜息態功能磁共振(Rs-fMRI)、PWI。

T1、T2、T2-FLAIR、T1增強：可確定病變範圍，水腫及惡性程度。腫瘤侵襲區域和功能區的距離與患者的功能狀態相關。當腫瘤距離手運動區皮質小於6mm時，腫瘤易造成患者術前肌力損傷。BOLD-fMRI技術常用於對患者四肢運動功能區及語言功能區的定位(3級證據)，但當腫瘤臨近功能區(如腫瘤距離手運動區皮質小於4mm時)，其定位準確效度會受腫瘤影響而下降(3級證據)，因此需謹慎對待定位結果。術前應用fMRI技術對患者進行功能區定位，有利於術者在術中確定腫瘤的切除範圍，有效避免患者術後出現永久性功能損傷(3級證據)。Rs-fMRI是一種不需要患者在檢查中完成任務的成像方法(3級證據)，推薦將該技術作為一種補充檢查手段(3級證據)，應用於無法配合完成BOLD-fMRI檢查的患者。DTI及纖維束追蹤：強烈推薦在腫瘤侵犯腦功能區的腦膠質瘤患者中使用，可以提高腫瘤切除範圍，同時保護患者的神經功能(3級證據)。同時，推薦在非功能區腦膠質瘤患者中廣泛應用該技術，以了解腫瘤與周圍神經纖維解剖結構的情況。

② 術前神經功能評估：

術前應用客觀神經心理學量表評估患者的功能狀態，為術者制定手術及術後治療方案提供幫助。應用的量表應具備包含正常範圍參考值、可重複性高等特點。

強烈推薦：KPS、愛丁堡利手檢查;

推薦(根據腫瘤累及的腦功能區選擇)：韋氏成人測驗、西部失語症檢查(WAB)中文版、ABC失語症檢查、忽視測評：(如線段等分劃消實驗等);

可推薦：韋達(WADA)試驗、中國康復研究中心失語症檢查法(CRRCAE)、蒙特利爾認知評估量表(MoCA)、抑鬱自評量表(SDS)、焦慮自評量表(SAS)、癥狀自評量表(SDL90)。

③ 術前癲癇評估：

強烈推薦對患者的癲癇史、癲癇發作的癥狀、癲癇發作程度及藥物控制這四方面情況客觀評估。具體細則參考《國際抗癲癇聯盟(ILAE)癲癇治療指南1981年版、1990年修訂版及2013版癲癇治療指南》。

(3)手術準備

① 切口設計：

根據病變的部位和功能區的位置設計切口，原則上應包含腫瘤和其累及的重要功能腦區(監測靶區)。基於以下因素綜合考慮：①暴露病變及周圍功能區，利於術中監測和功能定位保護。②複發率高的腫瘤(如腦膠質瘤)要考慮二次手術可能。③功能區分布的個體間差異性。④皮下動脈，靜脈竇，髮際線等常規需要考慮的結構因素。

② 體位：

常採取側卧位或仰卧位，以頭架固定。若採取仰卧，應嚴密注意防範術中誤吸的發生。選擇的體位要保證患者術中舒適，擺好體位後使用保溫毯有助於減少患者喚醒後寒戰以及其引起的顱內壓增高等。

③ 麻醉方式：

目前的功能區腦膠質瘤喚醒手術可以分為兩種：術中喚醒麻醉開顱腦功能區腫瘤切除術和監護麻醉下全程清醒開顱腦功能區腫瘤切除術。睡眠-清醒-睡眠(AAA)麻醉模式，是目前最為常用的喚醒手術麻醉方式，是一種深度麻醉接近於全身麻醉的技術，此種技術需要喉罩、帶套囊口咽氣道等輔助氣道工具來保持患者氣道通常;在監護麻醉下進行的全程清醒開顱腦功能區腫瘤切除術，是一種使患者處於適度鎮靜的清醒狀態下的腫瘤切除手術，其優勢在於手術過程中患者一直處於自主呼吸狀態，無需進行喉罩等輔助通氣設備，可避免術中喚醒後因拔除喉罩誘發患者顱內壓增高。

(4)術中操作

開顱過程：頭架固定釘局部浸潤麻醉、頭皮重要神經阻滯(眶上神經和滑車上神經、耳顳神經、枕小神經、枕大神經和第三枕神經)和切口局部浸潤麻醉，切口麻醉範圍包括術野皮膚、皮下至骨膜，包括皮瓣基底部。告知麻醉醫師喚醒患者，並對硬膜用2%利多卡因浸潤棉片覆蓋15-20 min。待患者喚醒且一般狀況及情緒穩定後，剪開硬腦膜並四周懸吊硬腦膜(不可過度牽拉)，硬膜外徹底止血。

術中影像學技術：強烈推薦：神經導航系統;推薦：可使用術中MRI、術中超聲等。

① 神經導航系統：術中可根據導航棒探針的位置，確定手術切除位置及切除深度(3級證據)。

② 術中MRI技術可以輔助術者確定腫瘤切除後殘餘腫瘤的體積，提高腫瘤的最終切除程度(3級證據)。

③ 術中超聲成像可在術中輔助判斷腫瘤範圍和切除程度，提供病變周圍及內部血流情況。

術中腦功能定位技術：強烈推薦：直接電刺激定位功能區皮質(2、3級證據);推薦：體感誘發電位定位中央溝，持續經顱或經皮質運動誘發電位監測運動通路完整性，直接電刺激定位皮質和皮質下功能結構，神經導航結合術前功能磁共振定位影像。

運動區監測：①運動區陽性表現為對側肢體或面部相應部位肌肉出現不自主動作，同時可記錄到肌電活動;電刺激運動前區或輔助運動區可能引起複雜運動。②運動區皮質下需要監測和保護的重要結構為錐體束。

感覺區監測：感覺區陽性表現為對側肢體或頭部脈衝式的異常感覺，多表現為麻木感;刺激感覺區有時也可引起肢體運動。

語言區監測：推薦的語言任務有：數數和圖片命名。電刺激過程中，患者出現的異常表現(包括：語言中斷、構音障礙、命名錯誤、反應遲鈍、語言重複等)均提示該區域為物體命名相關語言中樞。圖片材料推薦選用經過漢語語言標準化的物體圖片。語言區皮質下需要監測和保護的重要結構有弓狀束、上縱束、下枕額束、額斜束、下縱束等。

切除策略：在保留重要功能結構的前提下，選擇適當的手術入路儘可能切除病變。目前國際公認的切除安全範圍應至少距離陽性刺激區5mm(3級證據)。同時注意保護正常動脈及腦表面重要引流血管。通常先切除非功能區腫瘤，然後逐步推進至重要功能區附近，切除過程持續監測患者功能狀態，可疑存在皮層下重要通路，即時進行皮質下電刺激，以確定重要皮質下功能結構並予以保護。切除病變後，可應用術中MRI掃描、術中超聲、或熒光造影等技術觀察病變有無殘留。

(5)術後評估及預後

強烈推薦術後24-72h內行MRI檢查，高級別腦膠質瘤以MRI增強、低級別腦膠質瘤以T2/FLAIR的容積定量分析為標準，評價腫瘤切除程度。推薦分別在術後1~3天、1個月、3個月、6個月評價患者的KPS評分、語言功能、運動功能及生活質量等。評價過程推薦採用神經影像與行為量表相結合的方式。

應用喚醒手術直接皮質及皮質下電刺激技術定位和保護功能區，可顯著降低患者術後永久性神經功能障礙的發生率，術後暫時性神經功能障礙多可在3個月內恢復。(3級證據)。

6. 合併癲癇癥狀的腦膠質瘤

(1)手術治療控制腦膠質瘤相關癲癇

腦膠質瘤全切除優於次全切除對術後癲癇的控制(1級證據)。腦膠質瘤全切除後大部分腦膠質瘤相關癲癇患者能達到無癲癇發作，在安全可行的情況下，儘可能做最大程度病變切除，以利於術後癲癇控制(2級證據)。術前有繼發性癲癇大發作及腫瘤有鈣化的膠質瘤患者，術後癲癇預後更好(3級證據)。與單純病變切除相比，應用癲癇外科手術技術可以提高術後癲癇控制率，特別是顳葉腦膠質瘤相關癲癇的患者，行腫瘤切除聯合鉤回、杏仁核選擇性切除和(或)顳葉前部皮質切除後，更利於腦膠質瘤相關癲癇的控制(2級證據)。但是否保留海馬結構，需結合患者對記憶以及學習能力的實際需求酌情考量。

腦膠質瘤引起的癲癇發作風險與腫瘤累及的腦區有關(2級證據)。功能區腦膠質瘤的手術切除範圍相對有限，術後癲癇發生率也相對較高，應充分利用現有技術，在保護腦功能的前提下，儘可能多地切除腫瘤，以減少術後癲癇發作(3級證據)。

對於慢性癲癇相關性腦膠質瘤患者，建議酌情採用術中皮質腦電圖(ECoG)或深部腦電(SEEG)監測，指導癲癇灶切除範圍，以改善患者癲癇預後，提高長期癲癇治癒率(1、2級證據)。

(2)術中癲癇的控制

累及腦功能區的腦膠質瘤，在術中電刺激功能區定位時，存在一定的癲癇發作風險(2、4級證據)，當術中腦電監測或癥狀觀察提示患者出現癲癇發作時，用冰林格氏液或冰生理鹽水沖洗局部可控制大部分癲癇發作(2級證據)。 仍有癲癇持續發作者可以應用抗癲癇藥物、鎮靜藥物或者肌松藥物終止發作(4級證據)。

(3)難治性腦膠質瘤相關癲癇的手術治療

應用抗癲癇藥物過程中出現癲癇複發或加重常提示腫瘤進展(2級證據)，腦膠質瘤術後無癲癇發作較長時間後再次出現癲癇發作，可能提示腫瘤複發(2級證據)。腦膠質瘤複發伴頻繁的藥物難治性癲癇發作時，綜合患者情況，可以手術治療。無複發的術後腦膠質瘤伴頻繁癲癇發作，可按照難治性癲癇進行全面評價，對於藥物難治性腦膠質瘤相關癲癇且明顯影響生活質量，可考慮手術(3級證據)。

(二)放射治療

放射治療通常是在明確腫瘤病理後，採用6-10MV直線加速器，常規分次，擇機進行，立體定向放療(SRT)不適用於腦膠質瘤的初治。

1. 高級別腦膠質瘤

手術是基礎治療，放/化療等是不可或缺的重要治療手段，高級別膠質瘤術後放療可以取得顯著的生存獲益(1級證據)。

(1)放療時機

高級別膠質瘤生存時間與放療開始時間密切相關，術後早期放療能有效延長高級別膠質瘤患者的生存期，強烈推薦術後儘早(手術後2-6周)開始放療(2級證據)。

(2)放療技術

推薦採用三維適形(3D-CRT)或適形調強技術(IMRT)，常規分次，適形放療技術可提高靶區劑量的覆蓋率、適形度及對正常組織保護，縮小不必要的照射體積，降低晚期併發症發生率(2級證據)，放療前圖像驗證(CBCT或EPID)是放療質控不可缺少的環節。

(3)放療劑量

推薦放射治療照射總劑量為54-60 Gy，1.8-2.0 Gy/次，分割30-33次，每日1次，腫瘤體積較大和(或)位於重要功能區及WHO III級間變性膠質瘤，可適當降低照射總劑量(1級證據)。儘管3D-CRT或IMRT具有提高靶區適形度、減少正常組織受量，最大限度地縮小照射體積，能夠給予靶區更高的放療劑量，但提高劑量後的療效尚未得到證實，盲目提高照射總劑量或提高分次量，應十分慎重。

(4)靶區確定

高級別膠質瘤放療靶區爭議至今，其焦點主要是最初的臨床靶區(CTV)是否需要包括瘤周的水腫區，美國腫瘤放射治療協會(RTOG) 推薦 CTV1需包括瘤周水腫區外2 cm 區域，給予46 Gy，縮野後CTV2需在大體腫瘤靶區(GTV)外擴2 cm，劑量增至60 Gy。2018年美國國家綜合癌症網路(NCCN)指南推薦MRI T1增強或 T2/FLAR異常信號為GTV，外擴1-2cm形成WHOIII級膠質瘤的CTV，而外擴2-2.5cm形成GBM的CTV。CTV外擴3-5mm形成PTV;而T2/FLAR顯示的水腫區建議包括在一程的CTV1中(46 Gy/23 f)，二程增量區(Boost：14 Gy/7 f)應僅僅包括殘餘腫瘤或術後瘤腔外擴2.0 cm形成的CTV2。II期臨床試驗證實包或不包水腫區在腫瘤控制和生存期上無明顯差異，歐洲癌症研究和治療組織(EORTC)推薦的 CTV 設定並不強調一定要包括所有瘤周水腫區。

靶區勾畫原則是在安全的前提下，儘可能保證腫瘤達到60 Gy的照射劑量，應參考術前、術後MRI，正確區分術後腫瘤殘存與術後改變，在臨床實踐中，醫師應根據靶區位置、體積、患者年齡、KPS評分等因素綜合考慮，靈活運用以上關於靶區設定的建議，平衡照射劑量、體積與放射性損傷之間的關係。

(5)聯合放化療

放療和 TMZ 同步應用：

① GBM：強烈推薦成人初治者放療聯合TMZ(75mg/m2)同步化療，並隨後6個周期TMZ 輔助化療，在放療中和放療後應用TMZ，顯著延長患者生存期(1級證據)，這一協同作用在MGMT啟動子區甲基化患者中最為明顯(2級證據)。

② 間變性腦膠質瘤：對於存在1p/19q聯合缺失的患者對化療和放療更敏感(1級證據)，放療聯合PCV化療是一線治療方案(1級證據)，目前TMZ對WHO Ⅲ級腫瘤的治療初步顯示療效(2級證據)，而且副反應更少。研究TMZ、放療、1p/19q聯合缺失三者關係的2項大型臨床隨機試驗正在進行中，中期結果顯示：對於無1p/19q聯合缺失者，放療聯合12個周期TMZ化療，顯著改善患者生存期。IDH和TERT啟動子區突變與預後密切相關，IDH野生型伴或不伴TERT啟動子區突變患者，臨床預後最差，應加強放化療強度，在WHO II級膠質瘤中也同樣存在這樣的現象。

間變性膠質瘤放療應根據患者具體情況，包括一般狀態、分子生物學標記和治療需求等採用個體化治療策略，治療選擇包括術後單純放療、放療結合TMZ同步和(或)輔助化療等。

2. 低級別腦膠質瘤

低級別膠質瘤術後放療適應證、最佳時機、放療劑量等一直存在爭議，目前通常根據患者預後風險高低來制訂治療策略。

(1)危險因素：年齡≥40歲、腫瘤未全切除，腫瘤體積大，術前神經功能缺損，IDH野生型等是預後不良因素。對於腫瘤未全切除或年齡≥40歲的患者，推薦積極行早期放療和(或)化療。年齡<40歲且腫瘤全切除的患者，可以選擇密切觀察，腫瘤進展後再治療。

(2)放療劑量：強烈推薦低級別膠質瘤放療的總劑量為45-54 Gy，但這個劑量是否適合IDH野生型低級別膠質瘤患者還未知，推薦分次劑量1.8-2.0 Gy(1級證據)。分次劑量超過2 Gy會增加發生遠期認知障礙的風險(2級證據)。

(3)靶區確定：GTV主要是根據手術前後MRIT2/FLAIR異常信號區域，正確區分腫瘤殘留和術後改變，推薦以GTV外擴1-2 cm作為低級別膠質瘤的CTV。

3. 室管膜腫瘤

手術是室管膜腫瘤首選治療方法，室管膜腫瘤全切後多數學者主張無需輔助治療，部分切除的室管膜瘤和間變性室管膜瘤是放療適應症(3級證據)。而對放療後短期複發或年幼不宜行放療者，選擇化療作為輔助治療，但療效並不確定。

室管膜腫瘤術後三周，需行全腦全脊髓MRI和腦脊液脫落細胞學檢查，無腦或脊髓腫瘤播散證據者，局部放療，反之則推薦全腦全脊髓放療(3級證據)。

局部放療：根據術前和術後MRI確定腫瘤局部照射範圍，通常採用增強T1像或FLAIR /T2加權像上異常信號為GTV，CTV為GTV外放1-2cm，每日分割1.8-2.0 Gy，顱內腫瘤總劑量為54-59.4 Gy，脊髓區腫瘤劑量45 Gy，如果腫瘤位於脊髓圓錐以下時，總劑量可以提高至60 Gy。

全腦全脊髓放療：全腦包括硬腦膜以內的區域，全脊髓上起第一頸髓、下至尾椎硬膜囊，全腦全脊髓照射總劑量36 Gy，1.8-2.0 Gy/次，後續顱內病灶區縮野局部追加劑量至54-59.4 Gy，脊髓病灶區追加劑量至45 Gy。

4.複發腦膠質瘤

評估複發腦膠質瘤再放療的安全性時，應該充分考慮腫瘤的位置及大小。由於複發前多接受過放射治療，對於複發的較小病灶回顧性研究多採用立體定向放射外科治療(SRS)或低分割SRT技術，而對於傳統的分割放療研究多集中在體積相對較大的複發病灶，應充分考慮腦組織的耐受性和放射性腦壞死的發生風險。放療聯合藥物治療可推薦貝伐珠單抗及TMZ，聯合治療能夠延長部分患者的PFS和OS。

5.放射性腦損傷

放療對腦組織損傷依據發生的時間和臨床表現劃分為三種不同類型：急性(放療後6周內發生)、亞急性(放療後6周至6個月發生)和晚期(放療後數月至數年)。

(1)急性和亞急性放射損傷

急性和亞急性放射損傷可能為血管擴張、血腦屏障受損和水腫所致。急性損傷表現為顱高壓徵象，如噁心、嘔吐、頭痛和嗜睡等。通常是短暫而且可逆，應用皮質類固醇可以緩解癥狀。有時可以在MRI表現出瀰漫性水腫。亞急性放射性腦損傷表現為嗜睡和疲勞，通常可在數周內自愈，必要時予以皮質類固醇類藥物治療以控制癥狀。

(2)晚期放射損傷

晚期放射反應常常是進行性和不可逆的，包括白質腦病、放射性壞死和其他各種病變(多為血管性病變)。放療的總劑量、分割劑量等與白質腦病的發生直接相關。非治療相關因素包括一些使血管性損傷易感性增加的伴隨疾病，如糖尿病、高血壓及高齡等，均可使白質腦病的發生率增加。同步化療也是另外一個危險因素。腦膠質瘤TMZ同步放化療後假性進展發生率明顯增高，其本質就是早期放射性壞死。放療最嚴重的晚期反應是放射性壞死，發生率約為3%-24%。放療後3年是出現的高峰。放射性壞死的臨床表現與腫瘤複發相似，如初始癥狀的再次出現，原有的神經功能障礙惡化和影像學上出現進展的，不可逆的強化病灶，其周圍有相關水腫。減少放射損傷根本在於預防，合理規劃照射總劑量，分次量及合適的靶區體積可有效減少放射性壞死發生率。

(三)藥物治療

化療是通過使用化學治療藥物殺滅腫瘤細胞的治療方法，化療可以提高腦膠質瘤患者的PFS及OS。對於高級別腦膠質瘤，由於其生長及複發迅速，進行積極有效的個體化化療會更有價值。其他藥物治療手段還包括分子靶向治療、生物免疫治療等，目前均尚在臨床試驗階段。鼓勵有條件及符合條件的患者，在不同疾病階段參加藥物臨床試驗。

1. 基本原則

(1)腫瘤切除程度影響化療效果。推薦化療應在最大範圍安全切除腫瘤的基礎上進行。

(2)術後應儘早開始化療和足量化療。在保證安全的基礎上，採用最大耐受劑量的化療以及合理的化療療程，可以獲得最佳的治療效果。應注意藥物毒性和患者免疫力。

(3)選擇作用機制不同及毒性不重疊的藥物進行聯合化療，減少耐葯的發生率。

(4)根據組織病理和分子病理結果，選擇合適的化療方案。

(5)某些抗腫瘤藥物和抗癲癇藥物會產生相互影響，同時使用時應酌情選擇或調整化療藥物或抗癲癇藥物。

(6)積极參与有效可行的藥物臨床試驗。

2. 高級別腦膠質瘤

(1)經典化療方案

① Stupp方案：在放療期間口服TMZ75 mg/m2/d，連服42天;間隔4周，進入輔助化療階段，口服TMZ 150-200 mg/m2/d，連用5天，每28天重複，共用6個周期。

② PCV方案：甲基苄肼(PCB)60 mg/m2/d d8-21，洛莫司汀(CCNU)110 mg/m2/d d1，長春新鹼(VCR)1.4 mg/m2 d8，d29，8周為一周期。

應用於膠質瘤治療中的藥物還有卡莫司汀、伊立替康、依託泊苷、順鉑、卡鉑、環磷醯胺等。

(2)間變性腦膠質瘤的化療

對於間變性腦膠質瘤，推薦進行放療加TMZ輔助化療(2級證據)，放療同步加輔助TMZ化療(2級證據)，放療聯合PCV化療(2級證據)，參加可行的臨床試驗(2級證據)。

對於具有1p/19q聯合缺失的間變性少突膠質細胞瘤，推薦進行放療和PCV方案化療(1級證據)，放療加同步或者輔助TMZ輔助化療(2級證據)，或接受可行的臨床試驗(2級證據)。

對於KPS<60的間變性腦膠質瘤，推薦進行放療(短程放療和常規分次放療)(2級證據)，MGMT啟動子區甲基化者，建議接受TMZ治療(2級證據)，也可以採用姑息治療(2級證據)。

(3)GBM的化療(年齡≤70歲)

對於KPS≥60的患者，若存在MGMT啟動子區甲基化，推薦進行常規放療加同步和輔助TMZ化療(1級證據)，常規放療加同步和輔助TMZ化療加電場治療(1級證據)，或接受可行的臨床試驗(2級證據)。對於MGMT啟動子區非甲基化和甲基化情況不明確者，推薦進行放療同步並輔助TMZ化療(I級證據)，常規放療加同步和輔助TMZ化療加電場治療(1級證據)，單純標準放療(2級證據)，或接受可行的臨床試驗(2級證據)。

對於KPS<60的患者，推薦在短程放療的基礎上，加或者不加同步和輔助TMZ化療(2級證據);存在MGMT啟動子區甲基化的患者，也可單獨採用TMZ化療(2級證據)，或姑息治療(2級證據)。

(4)間變性室管膜瘤的化療

在複發手術後出現再次進展時，或全腦全脊髓播散的情況下，可採用鉑類藥物、依託泊苷、洛莫司汀、卡莫司汀以及TMZ等藥物進行化療，或接受可行的藥物臨床試驗。

3.低級別腦膠質瘤

目前對於低級別腦膠質瘤的化療還存在一定爭議，主要包括：化療的時機、化療方案的選擇、化療與放療次序的安排等。

根據目前的循證醫學證據，對於有高危因素的低級別腦膠質瘤患者，應積極考慮包括化療在內的輔助治療。伴有1p/19q聯合缺失的患者，可以優先考慮化療，而推遲放療的時間。高風險低級別腦膠質瘤的推薦化療方案包括：PCV方案(1級證據);TMZ單葯化療(2級證據);TMZ同步放化療(2級證據)。

4.複發腦膠質瘤

目前尚無針對標準治療後複發腦膠質瘤的標準化療方案。如為高級別複發腦膠質瘤，強烈建議接受適當可行的臨床試驗，如果無合適的臨床試驗，可採用以下方案(2級證據)：

(1)低級別腦膠質瘤複發後可選方案：①放療加輔助PCV治療;②放療加TMZ輔助治療;③同步放化療加TMZ輔助治療;④對於以往沒有使用過TMZ的患者還可以使用TMZ;⑤洛莫司汀或卡莫司汀單葯治療;⑥PCV聯合方案治療;⑦以卡鉑或者順鉑為基礎的化療方案。

(2)間變性腦膠質瘤複發後可選方案：①TMZ;②洛莫司汀或卡莫司汀單葯治療;③PCV聯合方案治療;④貝伐單抗;⑤貝伐單抗加化療(伊利替康，卡莫司汀/洛莫司汀，TMZ，卡鉑);⑥伊利替康;⑦環磷醯胺;⑧以卡鉑或順鉑為基礎的化療方案;⑨依託泊苷。

(3)GBM複發後可選方案：①貝伐單抗;②貝伐單抗加化療(伊利替康，卡莫司汀/洛莫司汀，TMZ，卡鉑);③TMZ;④洛莫司汀或卡莫司汀單葯治療;⑤PCV聯合方案治療;⑥環磷醯胺;⑦以卡鉑或順鉑為基礎的化療方案。

(四)電場治療

腫瘤治療電場(TTF)是一種通過抑制腫瘤細胞有絲分裂發揮抗腫瘤作用的治療方法，用於腦膠質瘤的電場治療系統是一種攜帶型設備，通過貼敷於頭皮的轉換片產生中頻低場強腫瘤治療磁場。目前研究顯示電場治療安全且有效，推薦用於新發GBM(1級證據)和複發高級別腦膠質瘤的治療(2級證據)。

(五)老年腦膠質瘤治療原則

目前對老年的定義尚沒有統一的標準，本規範所指老年腦膠質瘤患者是指年齡>70周歲者。GBM是老年腦膠質瘤最常見的病理類型，老年GBM具有獨特的分子遺傳學特徵，主要包括ATRX、BRAF、IDH和TP53突變率明顯下降，PTEN基因突變率明顯增加，TP53突變和EGFR的擴增可能與患者的預後相關。老年GBM患者的治療方案主要包括手術切除、放療以及TMZ化療。對於KPS≥60的老年GBM患者，美國2018年NCCN指南還推薦使用電場治療(1級證據)。

1. 手術治療

手術切除腫瘤可以使老年GBM患者得到肯定的生存獲益(1級證據)，全切腫瘤更有利於術後功能的恢復(2級證據)。綜合老年狀態評估(CGA)評價較好者，手術切除具有良好的安全性和臨床獲益。因此，老年腦膠質瘤患者同樣推薦手術治療，而80歲以上老年患者需要慎重考慮手術，術前功能較差的老年患者不推薦手術治療。

2. 放療和化療

放療和化療等輔助治療可以明確提高患者的OS。老年GBM患者推薦應用短程放療(40Gy/15 f/3 w)聯合TMZ化療(1級證據);對於KPS<60分的老年GBM患者，建議採用短程放療，MGMT啟動子區甲基化者建議採用TMZ單葯化療，或姑息治療。

(六)瀰漫性中線膠質瘤治療原則

瀰漫性中線膠質瘤是指發生於三腦室、丘腦、腦幹等中線結構的高級別腦膠質瘤。國內目前尚無確切的流行病學數據，國外報道兒童的發病高峰在6-7歲，成人在20-50歲，沒有明顯性別差異。因發病部位及浸潤性生長的特點，治療困難，預後極差。2016年WHO中樞神經系統腫瘤分類標準將瀰漫性中線膠質瘤歸為IV級。該類腫瘤包含多種病理類型，可具有任何一種已知的浸潤性腦膠質瘤的組織病理學特點，在細胞形態學和基因遺傳學上具有多態性和異質性，其中H3K27M基因突變是小兒瀰漫內生性橋腦膠質瘤最常見的基因改變，預示患者預後更差。

1.手術治療

儘管現在對腦中線結構的解剖認識不斷加深，以及神經導航和術中監測技術的不斷進步，但手術切除該類腫瘤仍存在高風險，且由於腫瘤的浸潤性生長導致做不到完整切除，因此手術切除腫瘤不做常規推薦。推薦腫瘤組織活檢手術，活檢的目的是明確病理診斷，依據分子病理指導綜合治療。

2.放療和化療

目前尚無成熟的放療和化療方案。聯合放療能夠使部分腫瘤的客觀反應率提高(3級證據)，可以參考GBM放療方案，可根據患者具體情況適當調整放療劑量。化療可以選擇使用TMZ(3級證據)，或推薦合適的患者參加臨床試驗。

(七)康復治療

腦膠質瘤患者術後大多存在不同程度的功能和社會心理方面的障礙，日常活動和社會參與度受到限制，生活質量降低。適當的康復治療能使大多數患者獲得明顯的功能進步。

1.常見康復問題及評估

腦膠質瘤所導致的康復問題可分為殘損、活動限制和參與受限3個層次。①殘損：主要包括肢體肌肉無力、感覺缺失、平衡障礙、吞咽障礙、構音障礙、失語症、認知障礙和心理障礙等。肌力可用徒手肌力測試評定，感覺缺失可用Fuglmeyer四肢感覺功能評測法評定，平衡障礙則可用Berg平衡量表評定，吞咽障礙可用窪田飲水試驗、視頻吞咽造影檢查評定，構音障礙可用改良Frenchay法評定，失語症可用波士頓診斷性失語檢查法(BDAE)，認知障礙評定可用簡易智力狀態檢查法(MMSE)、認知與精神測定量表評定，焦慮和抑鬱可用漢密頓焦慮和抑鬱量表評定。②活動限制：指上述神經殘損導致患者在移動和自我照料方面的困難。可採用Barthel量表、功能獨立性量表(FIM)來評定。③參與受限：指上述神經殘損導致患者在就業、家庭生活及社會融合等方面的困難。可採用SF-36生存質量量表評定。

2.康復治療

針對上述腦膠質瘤所導致的康復問題，推薦採用個體化的綜合治療方案，包括物理治療(PT)、作業治療(ST)、言語和吞咽治療(ST)、認知和行為治療、心理治療和康復工程(2級證據)。此外，還包括康復護理、營養支持和祖國傳統醫學等治療方法。可採用藥物治療來管理疼痛和痙攣以及促進認知功能恢復等。推薦早期康復。中樞神經系統膠質瘤術後或其他治療後，患者生命體征穩定後即可開始。①物理治療：以運動療法為主，包括正確體位的擺放、關節活動度練習、肌力訓練、耐力訓練、神經肌肉促進技術訓練、平衡及協調性訓練、步態訓練和呼吸訓練等(3級證據)。不推薦磁、電等物理因子常規劑量治療(2級證據)。②作業治療：應用與日常生活、工作有關的各種作業活動或工藝過程中的某個運動環節作為訓練方式，最終以提高患者在生活自理、工作及休閑活動上的獨立能力為目的的治療方法。主要包括：維持日常生活所必需的基本作業治療、創造價值的作業治療、消遣性或文娛性作業治療、教育性作業治療及輔助支具使用訓練等(3級證據)。③言語及吞咽治療：言語障礙包括失語症及構音障礙，需要根據患者言語康複評定的結果分別採用促進言語功能恢復的訓練和非言語交流方式的使用訓練，前者包括語音訓練、聽理解訓練、口語表達訓練等，後者包括手勢語、畫圖、交流板、交流手冊及電腦交流裝置使用訓練(3級證據)。吞咽障礙治療主要包括營養攝入途徑的改變、促進吞咽功能恢復的康復訓練、食物性狀和進食體位的調整、吞咽康復相關的康復護理和教育四個方面。④認知和行為治療：認知障礙主要表現為注意力、記憶力、執行功能、定向力、結構和視空間功能障礙等。認知康復主要包括增強對認知缺損認識和理解的教育、減少認知缺損所造成影響的適應性治療及針對認知缺損的修復性治療，其中適應性和修復性治療時應以患者特定生活方式和工作需要為導向。規範的認知康復有助於認知功能的改善(1級證據)。⑤心理治療：針對腦膠質瘤患者出現的焦慮和抑鬱，可通過心理干預的方法來緩解和消除(3級證據)，對於中、重度焦慮或抑鬱患者可酌情給予抗焦慮和抑鬱的藥物。同時應兼顧對患者的家屬、護工的心理支持和教育。⑥康復工程：對於腦膠質瘤患者的肢體無力和平衡障礙，可以通過康復工程製作各種輔助器具，達到改善患者的日常生活能力(3級證據)。如：用佩戴踝足矯形器來改善足下垂，用寬基底的四腳杖、標準助行器或半助行器來增加支撐面從而降低步行或站立時的跌倒風險等。⑦藥物治療：對於患者康復治療過程中出現的肢體痙攣或疼痛、肺部及泌尿系統感染、抑鬱或焦慮等癥狀時，酌情使用一些對症藥物是很有必要的。⑧祖國傳統和其他康復治療：針灸、推拿和拳操也可選擇用於腦膠質瘤患者的康復。患者在手術前後、放療或化療期間，應給予充分的營養支持和護理。

3.康復模式

目前推薦採用國內已廣泛應用的腦卒中三級康復治療體系。「一級康復」指患者早期在醫院急診室或神經外科的早期康復治療;「二級康復」指患者在康復病房或康復中心進行的康復治療;「三級康復」指在社區或家中繼續進行的康復治療。

五、多學科診療模式(MDT)

腦膠質瘤是需要多學科綜合治療的疾病，MDT應貫穿腦膠質瘤規範化診療的全過程。腦膠質瘤MDT的目標是整合神經腫瘤相關多學科優勢，以患者為中心，提供一站式醫療服務，實現最佳序貫治療。

MDT組織形式包括MDT病例討論會和MDT聯合門診等形式。MDT可為腦膠質瘤患者帶來諸多獲益：①方便患者就醫的同時提高了患者對既定診治方案的依從性;②MDT的實施可提高患者進入臨床試驗的可能性;③實施MDT可改善患者預後;④此外，MDT有助於臨床試驗和科研的開展。MDT同時也為醫療團隊帶來諸多益處：①提高了醫療團隊成員之間的溝通，增加了團隊成員的學習和受教育機會;②實施MDT時團隊成員共享決策，更易獲得最佳實踐和循證醫學的建議;③MDT臨床決策制定和治療實施責任由成員們共同承擔，可降低團隊成員工作壓力，減少醫療糾紛;④MDT還有利於科研工作的開展，提高醫療單位的學術水平。

MDT由相關專科醫師和專業人員組成。推薦根據疾病診治的不同階段，以關鍵臨床問題為導向，組織腦膠質瘤MDT成員實施。核心臨床專業包括神經外科、醫學影像、神經病理和分子病理、放射腫瘤學、神經腫瘤、神經內科。其他可選專業包括感染科、血液科、內分泌科、神經心理、神經康復、臨床護理、生物樣本庫、姑息治療等。MDT的組織機構包括：①召集人(首席專家)：由權威專家擔任，對MDT項目全權負責;②各科專家：專家一般應具有副高職稱或高年資主治醫師以上資格，有良好的神經腫瘤診治基礎並熱心從事該事業。專家定期參與MDT討論，並負責提供病例，準備資料等;③記錄員：全程記錄MDT，統計MDT病例的臨床資料;④秘書(協調員)：協助召集人進行MDT的全程組織;⑤MDT委員會：可考慮成立MDT委員會，制定MDT制度並監督MDT執行。MDT應根據亟待解決關鍵臨床問題，設定每一期病例討論會的召集人(首席專家)。召集人一般由患者的臨床主診科室的權威專家擔任，主持並全程參與討論。

對初次診治患者，MDT實施路徑包括討論診斷及鑒別診斷，擬診腦膠質瘤後決策是否手術及手術方式。對術後患者，獲取組織標本，經過組織病理診斷和分子檢測最終獲得準確的整合病理報告，明確診斷腦膠質瘤，則討論下一步治療方案。如病理存疑，則討論下一步措施(如轉入其他相關科室治療或觀察)。在治療及隨訪過程中，如有需要可再次提請MDT討論，調整治療方案，對可疑複發患者，需要討論病變性質(如治療反應、腫瘤進展)及下一步醫療措施。複發腦膠質瘤常規治療無效且需要納入新型藥物臨床試驗的病例，建議進行MDT討論。MDT應得到所屬醫院管理部門支持，並建立臨床數據管理和療效反饋制度。

六、附錄

附錄一：證據等級(牛津循證醫學中心2011版)

附錄二：腦膠質瘤分子診斷流程

附錄三：腦膠質瘤治療流程

附錄四：多學科診療模式(MDT)標準化流程

*實線箭頭表示必須進行的過程;虛線箭頭表示視情況而定，根據不同病例的特點決定是否進行.

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