2018呼吸領域研究進展

導語：小M準備了2018年度呼吸領域研究盤點，以饗讀者。

呼吸系統疾病一直嚴重困擾人類健康，呼吸系統疾病發病機制、治療方法在2018年里經研究已取得許多重大進展。下面讓我們一起回顧一下2018年呼吸領域的重大進展吧！

PNAS:PM2.5濃度升高將導致哮喘藥物使用量增加

美國科學家通過跟蹤2012年至2017年間哮喘患者使用救援藥物情況以及暴露於PM2.5顆粒物濃度水平來估算空氣污染和吸入性哮喘藥物使用量之間的因果關係，發現當每周暴露於PM2.5的量每增加1μg/m3時，吸入藥物使用量增加0.82%。由此推算，美國每降低1μg/m3的顆粒物濃度將產生近3.5億美元的經濟效益。

Chest：中國肺栓塞發病率10年增加6倍，死亡率顯著降低

DOI：10.1016/j.chest/2018.10.040

國家呼吸疾病臨床研究中心、中日醫院呼吸與危重症醫學科王辰院士等通過對2007至2016年全國範圍內90家醫院的數據進行分析發現，十年來肺栓塞住院率（伴或不伴深靜脈血栓形成）從1.2/10萬人增加到7.1/10萬人，增加六倍，但是死亡率由8.5%降至3.9%。

研究者指出，肺栓塞、深靜脈血栓形成的住院率急劇上升，或由於診斷方法的敏感性增加造成。雖然因靜脈血栓栓塞症住院的人數急劇增多，但是靜脈血栓栓塞症院內死亡率從4.6%降低到2.1%，而深靜脈血栓形成死亡率從2.5%降低到0.9%。

Lancet respire med：曲前列環素可安全有效的提高中度慢性血栓栓塞性肺動脈高壓症患者的運動能力

DOI:10.1016/S2213-2600(18)30367-9

曲前列環素（treprostinil），一種前列環素類似物，可有效治療肺動脈高壓。一項在歐洲6個醫療中心招募慢性血栓性肺動脈高壓（CTEPH）患者，為期24周的隨機雙盲對照研究表明，使用高劑量（12周劑量大於30ng/kg*min）曲前列環素患者的6分鐘步行距離平均提高44.98m，而低劑量（12周劑量大於3ng/kg*min）組患者平均提高4.29m，低劑量組10位患者（19%）出現12例嚴重副反應，高劑量組9位患者（17%）出現16例嚴重副反應。由此可見，皮下注射曲前列環素治療重度CTEPH患者安全性好，可提高患者的運動能力。

NEJM:奧希替尼（Osimertinib）可用於初次治療的EGFR突變陽性的晚期非小細胞肺癌

DOI:10.1056/NEJMoa1713137

EGFR突變是東亞患者包括中國肺腺癌最常見的基因突變（50%-60%），而EGFR-TKIs 能使70%左右的突變患者獲益，其中50%-60%突變患者EGFR-TIKs治療失敗源於T790M突變。奧西替尼是第三代口服的不可逆EGFR受體酪氨酸激酶抑製劑（EGFR-TKI），它能夠選擇性的抑制EGFR-TKI敏感型和EGFR T790M突變型酪氨酸激酶。科學家通過對比EGFR突變陽性的晚期小細胞肺癌患者在初次治療中使用奧西替尼和傳統酪氨酸激酶抑製劑的效果，發現服用奧西替的患者無進展中位生存時間顯著延長，約有18.9個月，而服用傳統EGFR-TKIs藥物的患者無進展中位生存時間僅為10.2個月。

NEJM: 德魯單抗（Durvalumab）（正式藥名：IMFINZI）可用於治療Ⅲ期非小細胞肺癌

DOI:10.1056/NEJMoa1809697

IMFINZI是高選擇性、高親和力的PD-1/PD-1L抗體，目前已經獲得FDA批准。一個名為PACIFIC的臨床實驗，表明IMFINZI能夠將晚期非小細胞肺癌患者的死亡風險降低32%，服用IMFINZI組的患者12個月的生存率為83.1%，而安慰劑組為75.3%；服用IMFINZI組的患者24個月的生存率為66.3%，而安慰劑組為55.6%。IMFINZI能夠顯著的提升晚期非小細胞肺癌患者的生存率。

NEJM:第二代ALK靶向藥物Brigatinib對ALK陽性的非小細胞肺癌療效更好

DOI: 10.1056/NEJMoa1810171

約有3-5%的非小細胞肺癌患者會出現ALK突變。Brigatinib是新一代ALK抑製劑，靶向更廣譜的ALK突變以及ROS1重組，同第一代ALK抑製劑Crizotinib一樣可用於治療ALK陽性的非小細胞肺癌。將Brigatinib作為一線非小細胞肺癌治療藥物的Ⅲ期臨床實驗數據顯示，治療一年後Brigatinib治療組總生存率為67%，顯著高於Crizotinib治療組。第一代ALK抑製劑Crizotinib穿透血腦屏障的能力較差，因此使用Crizotinib治療的病人常發生腦轉移，而Brigatinib同樣能夠顯著提高發生腦轉移的ALK陽性的非小細胞肺癌患者的生存率。

NEJM：Atezolizumab能夠成為小細胞肺癌的一線治療藥物

DOI: 10.1056/NEJMoa1716948

小細胞肺癌標準治療方案聯合應用Atezolizumab（商品名：Tecentriq）能夠顯著延長患者的生存期。

共有403名廣泛期小細胞肺癌患者參與了3期試驗IMpower133。試驗數據顯示，在標準的卡鉑和依託泊苷化療方案中添加Atezolizumab能夠顯著延長患者無進展生存期（progression-free survival，PFS）。Atezolizumab與標準化療方案的組合療法能夠使患者的總生存期（OS）達到12.3個月，無進展生存期5.2個月，而單獨化療的平均OS為10.3個月，PFS為4.3個月。組合療法在大幅減少疾病的死亡率和惡化率的同時未出現任何新的安全性問題。

Sci Transl Med：降糖靶點SGLT2可以輔助肺腺癌早期檢測

DOI: 10.1126/scitranslmed.aat5933

非小細胞肺癌中最常見的兩種亞型是鱗狀細胞癌（SqCC）和肺腺癌（LADC）。肺腺癌由於發生的位置較深，通常不能被支氣管鏡檢測到，並且影像學圖像不典型，因此肺腺癌的早期診斷一直是醫學界的一大難題。而最近科學家通過對58份不同分期的人類肺腺癌組織樣本進行免疫組化分析發現，SGLT2僅在癌前病變、癌症早期和高度分化的肺腺癌中表達，而在正常的肺泡細胞以及晚期肺癌組織中幾乎不能見到SGLT2。並且在肺腺癌小鼠模型中使用治療糖尿病的坎格列凈能夠顯著的減緩肺腺癌的進展，延長小鼠的生存期。SGLT2有望成為早期診斷肺腺癌的標誌以及日後治療肺腺癌的靶點。

Nature Commun：現有肺癌療法竟會導致癌症進展！

來自哈佛幹細胞研究所的C.F.Kim教授的研究團隊發現，原本認為通過阻斷G9a組蛋白的甲基轉移酶的表觀遺傳調節能成為治療肺癌的有效方法，但實際上阻斷這種分子反而會引發肺癌的進一步惡化。研究人員稱，抑制G9a調節基因的確能減緩一些腫瘤細胞的生長，甚至殺死腫瘤細胞，但是耐受這些藥物並存活下來的腫瘤細胞更加具有幹細胞的性質，將更進一步促進肺癌的發展。

而該團隊在對數百名腺癌患者進行數據分析時發現，G9a表達越高，10年生存率越高。而他們認為現在的結果與之前不一致的原因可能是先前的工作主要是在細胞系水平展開的。

BMJ：慢性阻塞性肺病的三聯療法可降低COPD患者惡化率

Doi: 10.1136/bmj.k4388

頂級雜誌BMJ發表了一篇比較慢性阻塞性肺病（COPD）患者三聯療法與雙重治療或單葯治療過程中，中度至重度疾病發病率的研究。

研究人員通過對來源於Pubmed、Embase、Cohchrane資料庫和臨床試驗註冊中心的隨機對照試驗進行薈萃分析。結果顯示，由長效毒蕈鹼拮抗劑（LAMA）、長效β受體激動劑（LABA）和吸入皮質類固醇（ICS）組成的三聯療法與LAMA單葯治療、LAMA和LABA以及ICS和LABA雙重治療相比，三聯療法顯著降低患者中度或重度惡化的發生率。使用三聯療法的患著1秒用力呼氣量指標更好，生活質量更高，並且安全性更加令人放心。

Lancet respir med：間充質幹細胞注射療法有望治癒中重度急性呼吸窘迫綜合征

DOI: 10.1016/S2213-2600(18)30418-1

科學家通過對美國5個大學醫療中心60位中重度ARDS患者進行雙盲多中心隨機試驗，發現注射間充質幹細胞的患者急性生理和慢性健康評估Ⅲ（APACHE Ⅲ）的平均得分、每分鐘通氣量和PEEP均高於安慰劑組，而死亡率與安慰劑組沒有明顯差別。

來源：梅斯醫學

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梅斯小可愛

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