2018腫瘤領域研究進展

導語：小M準備了2018年度腫瘤領域研究盤點，以饗讀者。

2016年Lancet雜誌在公布的全球疾病負擔研究報告中指出，全球每年因惡性腫瘤死亡人數為8927.4萬人，成為僅次於心腦血管疾病的第二大死因，從2006年到2016年，腫瘤死亡人數增加了17.8%。

如今惡性腫瘤已成為危害人類健康的重要殺手，而針對癌症的研究和治療也成為了當前臨床醫學的重要研究熱點。

2018年全球估計有1800萬新增癌症病例，而我國新發病例數約380.4萬例，在全球發病患者中佔比20%以上，這就意味著我國每天有1萬人確診癌症，相當於平均每分鐘有7個人患癌。

時至歲末，轉眼間2018年已經接近尾聲，迎接我們的將是嶄新的2019年，在即將過去的2018年里，科學家們在腫瘤多項研究領域都取得了顯著的成果。

本文中，小編就從腫瘤耐葯、轉移性、新型癌症免疫療法等方面對科學家們在腫瘤研究領域的重磅級成果進行整理解讀。

腫瘤耐葯研究

2018年科學家們在腫瘤耐葯研究領域取得了多項可喜的研究成果，2018年5月，發表在國際雜誌Cell上的一篇研究報告中，來自荷蘭的科學家們通過研究開發了一種能殺滅耐葯黑素瘤細胞的新型療法。

文章中，研究者發現，利用組蛋白去乙醯化酶抑製劑伏立諾他治療患BRAF抑製劑抵抗的黑素瘤的小鼠時，能使得小鼠機體的腫瘤發生顯著的縮小。

此外，當研究者對惡性BRAF MEK抑製劑抵抗的黑素瘤病人進行研究發現，伏立諾他能選擇性地清除患者機體中的耐葯腫瘤細胞，這也為後期開發抑制耐藥性腫瘤的新型療法提供臨床證據[1]。

2018年10月，來自比利時的研究人員通過研究發現了一群耐葯的腫瘤細胞，同時研究人員還找到了能消除這些耐葯腫瘤的藥物組合，該藥物組合有望預防患者機體腫瘤後期的複發，相關研究刊登於Nature雜誌上[2]。

隨後一篇刊登在Cell雜誌上的研究報告中，來自美國的科學家們通過對黑色素瘤樣品進行單細胞RNA測序，鑒定出惡性腫瘤細胞中存在的一種免疫抵抗性程序，這些癌細胞中多種免疫抵抗性機制在這種免疫抵抗性程序中受到了共同調節，且這種免疫抵抗性程序能幫助預測黑色素瘤患者對免疫治療作出的反應，隨後研究者發現，CDK4/6抑製劑能抑制惡性腫瘤細胞中的這種免疫抵抗性程序，誘導細胞衰老，當在體內與免疫檢查點抑製劑聯用時可以降低小鼠模型機體中腫瘤的生長[3]。

2018年12月，發表在Nature Medicine雜誌上的一篇研究報告中，來自美國的研究者發現了一種讓肺癌產生獲得性耐葯的機制，並據此設計出了新的組合性療法，文章中，研究者發現，將靶向EGFR的抑製劑與名為Aurora Kinase A的蛋白質藥物聯合使用時，小鼠機體中耐藥性的腫瘤縮小了，而且機體中並未出現毒性作用。這一結果有望推動後期科學家們進行相關的臨床試驗，使耐藥性腫瘤患者從中獲益[4]。

腫瘤轉移機制

除了在耐葯研究上取得了重要的研究突破外，科學家們還深入闡明了多種腫瘤發生轉移的機制，2018年4月，發表在Nature雜誌上的一篇文章中，來自布魯塞爾自由大學的科學家在皮膚癌和乳腺癌組織中發現至少存在7種EMT狀態（上皮細胞-間充質細胞轉化）不同的癌細胞亞群，而這些處於雜化EMT狀態的癌細胞或許就是誘發肺癌轉移的元兇，相關研究結果對於研究者開發抑制腫瘤增殖和轉移的新型療法具有重要意義[5]。

9月份，發表在Science雜誌上的一項研究中，來自美國斯坦福大學醫學院等機構的研究人員通過研究發現，來自癌症患者機體中所有轉移性腫瘤中或許存在著相同的基因驅動突變，這一研究結果或能幫助闡明癌症發生轉移的新型分子機制[6]。

同一個月，來自美國的研究人員在Cell雜誌上刊文表示，他們發現，細胞外的基質能通過調節細胞的糖代謝來影響癌症的轉移，這項研究表明科學家們也許可以通過靶向細胞外基質來改變腫瘤的代謝，進而抑制癌症的轉移[7]。

2018年11月，發表在Nature Medicine上的一篇研究報告中，來自加州大學的科學家們通過研究發現，一類名為孤兒非編碼RNA（orphan non-coding RNA， oncRNA）的小RNA或能驅動癌症的轉移，在這201個oncRNA中，研究者發現了一種長度僅為45個鹼基的特殊oncRNA—T3p，其在高度轉移性的乳腺癌中大量存在，且與晚期乳腺癌和癌症患者存活率較低直接相關，隨後研究者揭示，T3p是癌症轉移的加速踏板，其會使得癌症更具侵襲性並加快轉移速度，當T3p不存在時，癌症侵入附近組織的能力會明顯減弱[8]。

腫瘤免疫療法

近年來，癌症免疫療法為徹底治癒癌症帶來了曙光，那麼科學家們在癌症免疫療法上都有哪些重要研究成果呢？

今年2月份，發表在Science Translational Medicine雜誌上的一篇研究報告中，研究者表示，將微克級的兩種免疫藥物注射到小鼠機體中就能刺激腫瘤內部的免疫細胞，全面阻止小鼠機體中腫瘤的進展，這一研究有望進行臨床試驗，如果在人類患者中能進行相關研究，研究者則有可能在規劃手術切除之前向患者機體腫瘤中注射疫苗，來防止未知轉移引起的癌症複發[9]。

2018年9月發表在Cell雜誌上的一項研究中，來自美國加州大學的科學家利用生物信息學方法研究發現，CD4 T細胞的結合伴侶—MHC-II分子可能對新生腫瘤的影響要大於MHC-I分子，這一發現或能幫助科學家們改進癌症免疫療法並預測哪些患者會對療法產生更好的反應[10]。

11月，發表在NEJM上的研究報告中，來自英國的科學家在一項免疫治療臨床試驗中首次證實，聯合使用免疫療法和化學療法能夠調整三陰性乳腺癌患者機體的免疫系統，使其能有效攻擊癌症並將患者的壽命延長10個月[11]。

2018年11月，發表在Lab on a Chip雜誌上的研究報告中，來自加利福尼亞大學的科學家們通過研究開發了一種新型的免疫篩查原型，其或許能幫助快速開發個體化的癌症療法，從而幫助臨床醫生有效靶向作用腫瘤組織，同時還不會產生像其它標準癌症藥物所帶來的副作用[12]。

同一個月，發表在Nature雜誌上的一篇研究報告中，來自葛蘭素史克公司的科學家們通過研究開發了一類新型的癌症免疫療法藥物，文章中，研究人員發現了一類分子家族，其能激活STING蛋白，進而誘發機體釋放一類T細胞，識別並且破壞癌細胞[13]。

此前，來自貝勒醫學院的研究人員就通過對炎性大腦疾病進行研究開發了一種靶向腦部腫瘤的新型CAR-T系統，同時他們發現了一種能將細胞毒性T淋巴細胞靶向輸送到腦部腫瘤的新分子，這或許有望推動腦部腫瘤患者的細胞免疫治療的進程[14]。

12月，來自法國的科學家們通過研究發現，NKG2A抗體有望作為一種充滿潛力的免疫檢查點抑製劑，其或能促進T細胞和自然殺傷細胞的抗腫瘤能力，當與當前現有的免疫療法相結合時能更好地治療癌症患者[15]。

圖片來源：theconversation.com

其他癌症療法

科學家們除了在癌症免疫療法研究上取得的突破性進展外，近年來他們還開發出了其它有效治療癌症的方法，比如2018年9月發表在Nature Biomedical Engineering雜誌上的一篇研究報告中，來自日本的科學家就開發了一種新型生物粘附性無線供能的發光設備，該設備能用於靶向治療複雜器官中的癌症[16]。

此外，另一項發表在Nature雜誌上的研究報告中，哈佛醫學院等機構的科學家們揭示了起對T細胞生物學特性的新理解，文章中，文章中，研究者發現，名為BH4的特殊分子能有效控制T細胞的生長，而通過靶向作用BH4就能在炎性狀況下有效抑制T細胞的活性，並增加癌症發生過程中T細胞的活性；目前研究人員開發出了一種名為QM385的藥物，其能抑制BH4的產生，後期研究者還希望能在人類患者中開啟相應的臨床試驗,相關研究結果有望幫助開發治療癌症和自身免疫性疾病的新型靶向性療法[17]。

除此之外，近年來腫瘤疫苗逐漸成為科學家們開發癌症免疫療法的又一大熱門方向，2018年4月，來自中國科學院上海藥物研究所藥物製劑研究中心的科學家們就通過研究創新性地構建了一種個性化的腫瘤疫苗，該疫苗能高效抑制術後乳腺癌的複發和轉移，相關研究結果刊登於國際雜誌Nature Communications上，有望為後期個性化免疫治療提供新的思路[18]。

2018年9月，發表在PNAS雜誌上的一篇報告中，來自德克薩斯大學西南醫學中心的科學家通過研究表示，一種能夠提高免疫系統抗癌能力的實驗性癌症疫苗可與其它癌症療法協同作用，從而對抗侵襲性的腫瘤。文章中，研究人員在這種疫苗中添加一種名為Diprovocim的分子，其能將抗癌細胞吸引到腫瘤部位，當對患有黑色素瘤的小鼠中進行實驗後研究者們發現，這類疫苗可以有效增加殺傷腫瘤的效應，相應的聯合療法或許也能有效治療黑色素瘤[19]。

我們即將跨過2018迎來嶄新的2019年，相信在未來的一年裡科學家們還會在腫瘤多項研究領域中取得更多可喜的成果，讓我們拭目以待！

來源：梅斯醫學

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參考資料：

【1】Wang L， Leite de Oliveira R， Huijberts S， et al. An Acquired Vulnerability of Drug-Resistant Melanoma with Therapeutic Potential. Cell. 2018 May 31；173(6)：1413-1425.e14. doi：10.1016/j.cell.2018.04.012

https：//www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29754815

【3】Livnat Jerby-Arnon，Parin Shah， Michael S. Cuoco et al. A Cancer Cell Program Promotes T Cell Exclusion and Resistance to Checkpoint Blockade. Cell，01 November 2018，

doi：10.1016/j.cell.2018.09.006.

https：//www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(18)31178-4？_returnURL=https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0092867418311784?showall=true

https：//www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30478424

【6】Johannes G. Reiter， Alvin P. Makohon-Moore， Jeffrey M. Gerold et al. Minimal functional driver gene heterogeneity among untreated metastases. Science，7 Sep 2018， 361(6406)：1033-1037， doi：10.1126/science.aat7171

http：//science.sciencemag.org/content/361/6406/1033

【7】William J.Sullivan，Peter J.Mullen，Ernst W.S，et al. Extracellular Matrix Remodeling Regulates Glucose Metabolism through TXNIP Destabilization，Cell (2018). DOI： 10.1016/j.cell.2018.08.017

https：//www.sciencedirect.com/science/article/pii/S009286741831033X？via=ihub

【9】Sagiv-Barfi I， Czerwinski DK， Levy S， et al. Eradication of spontaneous malignancy by local immunotherapy. Sci Transl Med. 2018 Jan 31；10(426). pii： eaan4488. doi： 10.1126/scitranslmed.aan4488.

https：//www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29386357

【10】Rachel Marty， Wesley Kurt Thompson， Rany M. Salem et al. Evolutionary Pressure against MHC Class II Binding Cancer Mutations. Cell，20 September 2018， doi：10.1016/j.cell.2018.08.048.

https：//linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0092867418311097

【11】Peter Schmid， Sylvia Adams， Hope S. Rugo et al. Atezolizumab and Nab-Paclitaxel in Advanced Triple-Negative Breast Cancer. New England Journal of Medicine，20 October 2018， doi：10.1056/NEJMoa1809615.

https：//www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1809615

【12】Aude I. Segaliny， Guideng Li， Lingshun Kong， et al. Functional TCR T cell screening using single-cell droplet microfluidics. Lab on a Chip，2018； DOI： 10.1039/C8LC00818C

https：//pubs.rsc.org/en/Content/ArticleLanding/2018/LC/C8LC00818C#！divAbstract

【15】Pascale Andre， Caroline Denis，Caroline Soulas， et al. Anti-NKG2A mAb Is a Checkpoint Inhibitor that Promotes Anti-tumor Immunity by Unleashing Both T and NK Cells，Cell (2018) doi：10.1016/j.cell.2018.10.014

https：//www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(18)31322-9？rss=yes

https：//www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29670088

【19】Ying Wang， Lijing Su， Matthew D. Morin， et al. Adjuvant effect of the novel TLR1/TLR2 agonist Diprovocim synergizes with anti–PD-L1 to eliminate melanoma in mice， Proceedings of the National Academy of Sciences (2018). DOI：10.1073/pnas.1809232115

http：//www.pnas.org/content/115/37/E8698

梅斯小可愛

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