《自然》重磅：破解免疫治療耐藥性！哈佛科學家找到了腫瘤對免疫檢查點抑製劑耐葯的關鍵基因，免疫治療療效有望全面提升丨科學大發現

當下免疫治療熱，越來越多的企業參與到免疫治療藥物的研發中，截止目前我國已經有4款免疫檢查點抑製劑獲批治療癌症。

遺憾的是，大部分人卻無法從免疫治療中獲益，或者獲益有限。

這個問題存在的原因，一方面是腫瘤可能還存在其他抑制免疫系統的方式，使得免疫治療藥物無法起作用。另一方面還在於腫瘤進化出了耐葯機制，使得藥物的效果大打折扣，甚至直接失效。

目前，人們對免疫檢查點抑製劑的耐藥性問題還束手無策。隨著免疫治療的快速普及，這個問題在未來可能會愈發嚴重。

最近，哈佛大學的W. Nicholas Haining博士率領的研究團隊發現，將腫瘤的ADAR1基因敲除後，便能大幅增強腫瘤對免疫治療藥物的敏感性，克服了腫瘤對免疫治療的耐藥性。

這個發現對於克服當前面臨的免疫治療耐藥性問題，具有重要的指導意義。這項研究發表在頂級學術期刊《自然》上[1]。

W. Nicholas Haining博士

免疫系統在對腫瘤發起攻擊時，首先要對腫瘤進行識別，這需要有腫瘤抗原的存在。腫瘤抗原包括腫瘤在癌變過程中產生的新抗原，以及腫瘤異常表達或過表達的抗原物質。這些抗原可以是蛋白抗原，也可以是腫瘤特異的核酸，包括DNA和RNA。

患者在接受免疫治療的過程中，往往會出現抗原丟失的現象，使得免疫系統不能對其進行識別，進而無法引發免疫反應。這是腫瘤對免疫治療產生耐藥性的重要原因。

尋找背後的耐葯機制，對於讓患者從免疫治療中獲益有極大的幫助。

腫瘤免疫反應

2017年， W. Nicholas Haining團隊通過CRISPR技術對潛在的免疫治療新靶點進行了大規模篩選，鑒定出了很多與腫瘤免疫相關的基因，這項研究發表在《自然》上[2]。

在這些基因中，有一個叫ADAR1的基因表現尤為突出。當將腫瘤的ADAR1基因敲除後，耐葯的腫瘤便能響應免疫治療藥物了。

其實人們對於ADAR1基因早有研究。

ADAR1基因編碼的ADAR1蛋白是一個雙鏈RNA（dsRNA）編輯酶，它能將dsRNA上的腺嘌呤（A）轉化為次黃嘌呤（I），而次黃嘌呤又會被「誤」認作鳥嘌呤（G）。也就是說，ADAR1蛋白具有改變dsRNA序列的作用。

前面我們提到過，核酸也可以作為抗原，被免疫系統識別，其中就包括dsRNA。

當dsRNA被一些感知蛋白（如PKR、MDA5等）識別後，這些蛋白在IFN的刺激下，會激活大量基因的表達，引發免疫反應。

但是，如果dsRNA的序列被ADAR1蛋白改變，則可能使識別蛋白無法再感知它們，進而就無法激活相關的基因表達了。簡單來說，就是ADAR1蛋白會阻斷IFN信號通路[3]。

ADAR1蛋白的這種功能其實為了防止正常細胞被免疫細胞攻擊，以免發生自身免疫疾病。

ADAR1蛋白的作用

然而，和PD-1和CTLA4這兩個免疫檢查點一樣，ADAR1蛋白的這種免疫調節功能可能被腫瘤利用。

因為IFN信號通路在腫瘤免疫中也發揮著重要作用。IFN能激活NK細胞的毒活性，激活腫瘤特異性T細胞，誘導T細胞釋放穿孔素、顆粒酶等殺傷腫瘤細胞，增強抗原呈遞作用等等。

若IFN信號通路被阻斷，腫瘤就可能抵抗免疫系統的攻擊，使得免疫治療失效。

事實上，腫瘤並沒有放過這個機會。W. Nicholas Haining團隊證實ADAR1基因賦予了腫瘤細胞對免疫治療的耐藥性。

他們將ADAR1敲除的腫瘤細胞移植到小鼠體內後，發現腫瘤能很好地響應免疫治療藥物，炎症反應更強，且腫瘤幾乎完全消失。與此相反，未敲除ADAR1基因的腫瘤則對免疫治療沒有響應。

ADAR1基因敲除後，再進行免疫治療，腫瘤幾乎被完全消滅

隨後，研究人員對浸潤腫瘤的免疫細胞進行了單細胞測序，發現在敲除ADAR1基因的腫瘤組織中，幾乎所有類型免疫細胞的IFN反應都變強了。

並且，對比ADAR1功能缺陷的腫瘤，ADAR1基因功能正常的腫瘤中發生了大量的dsRNA編輯現象。

此外，在進行免疫治療後，在ADAR1功能缺陷的腫瘤中，在IFN的刺激下，PKR蛋白（一種dsRNA識別蛋白）下游基因的表達明顯提高，而這些基因的表達會抑制腫瘤細胞的生長。同時，MDA5蛋白（識別dsRNA的蛋白）的下游基因也被激活表達，這些基因能引發炎症反應。[4]

這表明，在腫瘤中ADAR1蛋白確實會通過編輯dsRNA阻斷免疫細胞的IFN信號通路。而將腫瘤ADAR1基因敲除後，再進行免疫治療時，IFN信號通路便能被激活，從而抑制腫瘤細胞的生長，並引發炎症反應。

ADAR對干擾素通路的影響

後面，研究者們進一步擴展了這個發現的意義。

他們將ADAR1缺失的腫瘤細胞的β-2-微球蛋白編碼基因——B2M基因敲除，使得CD8+T細胞無法識別腫瘤細胞，然後將這種腫瘤移植進小鼠體內。給小鼠注射腫瘤疫苗和PD-1抑製劑。發現在沒有CD8+T細胞識別的情況下，腫瘤中干擾素信號非常強烈，而且發生了明顯的免疫反應。

這表明，在進行免疫治療時，CD8+T細胞對腫瘤的識別作用並不是必需的。即使抗原呈遞過程缺失，只要腫瘤中的IF信號能引起足夠強的炎症反應，就能起到治療腫瘤的效果。

這對於治療抗原呈遞過程缺失的腫瘤，尤其是那些沒有CD8+T細胞浸潤的腫瘤，可能具有普遍的意義。

編輯神叨叨

加強幹擾素這樣的先天免疫對腫瘤的免疫治療或許是未來的一個方向。

參考資料：

[1] Jeffrey J.ishizuka., ... &W. Nicholas Haining. N. (2018) Loss of ADAR1 in tumoursovercomes resistance to immune checkpoint blockade. Nature, doi.org/10.1038/s41586-018-0768-9

[2] Manguso, R.T., Pope, H., Zimmer, M. D., Brown, F. D., Yates, K., Miller, B. C., ... &Haining, W. N. (2017). In vivo CRISPR screening identifies Ptpn2 as a cancerimmunotherapy target. Nature, 547(7664), 413-418.

[3] Chung, H.,Calis, J. J., Wu, X., Sun, T., Yu, Y., Sarbanes, S. L., ... & Rice, C. M.(2018). Human ADAR1 Prevents Endogenous RNA from Triggering TranslationalShutdown. Cell, 172(4).

[4] Schneider,W.M., Chevillotte, M.D., and Rice, C.M. (2014). Interferon-stimulated genes: Acomplex web of host defenses. Annu. Rev. Immunol. 32, 513–545

本文作者 | 低溫藝術家

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