"我不相信任何保健品，很多免疫聯用註定會失敗"|專訪陳列平教授

健康 01-03

菠蘿說

昨天推送了我對陳列平教授專訪的上篇（點擊這裡閱讀），大家都感受到了陳教授作為科學家的嚴謹和通透；今天送出下篇，聽他講講關於免疫系統的那些事兒。

關於增強免疫力

B: 您最近提出的一個概念叫「免疫正常化」，我覺得除了對學術領域，對大眾也挺有意義。因為咱們中國人特別喜歡增強自己的免疫力，從「免疫正常化「的邏輯上講，是不是說明並非每個人都需要提高免疫力？通過一些方法提高免疫力，會不會起副作用？

C: 這個對你做科普可能很有用。我認為，

一個正常人是不需要增強免疫力的！

我也見到很多廣告，說某某東西能增強免疫力。但它們幾乎肯定沒用，因為機體有很強的調節機制，即使你把它提高到一定程度，很快它就會調節回來。

我是不相信任何保健品能增強免疫力的。我平時也是不吃任何保健品的，如果有人來問，我都是表示反對的，實在沒必要。正常的飲食，好的空氣環境，加上鍛煉身體，這些可能佔了影響健康因素的99%。由於機體強大的調節功能，號稱能增強免疫力的東西，要不就不會增強，要不就增強了也沒什麼用。

而且增強免疫反應有可能產生疾病，是很糟糕的事，只要保持正常就好。

保健品最早期的概念，是機體可能缺乏某些東西，那就把它補上。但是如果已經是正常水平，你還給補更多，不見得有好的效果。

B: 這點確實很重要，請您展開談談免疫系統太強會有什麼問題？

C：我上課經常考學生的題目之一就是，免疫系統到底有哪些特徵？

主要有三條，第一條是特異性，免疫系統的識別具有特異性，包括抗體，T細胞受體等；第二是它的長期記憶，比如疫苗；第三就是它很強大的調控機制，機體必須讓免疫力控制在一定的水平，超出或者降低都會出問題。

因此，把免疫細胞的活性控制在一定程度是最重要的，而不是越高越好。

事實上，

免疫太強會導致很多疾病。

包括抗癌治療的時候，很多方法就是提高免疫反應到超出正常的水平，但它的結果常常是造成另外一個疾病，然後又需要想辦法治療新的疾病。

最典型的就是骨髓移植，它治好了白血病，但同時產生了另外的疾病叫做移植物抗宿主病（GVHD），也很危險。我預測，現在很火的CAR-T治療後也會遇到這個問題。只要把免疫系統提高到一個超出正常範圍內的程度，都很可能會出現一些問題。

關於CAR-T

B: 您說CAR-T長期可能會出現問題？是指像Emily那樣沒有B細胞么？

C: 對，CAR-T治療後沒有B細胞實際上就是一種病，一旦病毒感染就可能會有問題。嚴格來說，就是得用一個更小的病的代價去治療更嚴重的病，比如腫瘤等，這個我覺得還是合理的，畢竟先活下來再說。由於沒有更好辦法，只能付出一些代價。

但是我認為科學追求的，還是讓機體回到正常的水平，這樣治療效果應該更好。現在已經可以看出這個苗頭，雖然比例還不高，但這是一個新的理念，一個長遠的目標。

我前段時間回顧免疫治療的歷史，發現絕大多數治療方法都是把免疫系統變成異常，用一個比較小的代價去治療嚴重的疾病。但這勢必意味著還要治療這個異常。

我們應該追求完美，所以我提出「免疫正常化」這個概念，也算是一個努力的目標，而且我們也確實可以做到。

B: CAR-T治療血液類疾病有效果，但實體瘤一直效果不佳。您認為未來有機會突破么？和PD-1聯用會有用嗎？

我認為CAR-T在治療個別實體瘤中有可能成功，但廣泛地說能夠治療各種各樣的實體瘤，類似PD-1/PD-L1抗體這樣，可能很難。

原因是多方面的。第一是CAR-T的靶點很有限，因為它需要有抗體能特異識別腫瘤細胞，而不識別正常細胞。從上世紀六十年代開始，抗體已經做出了幾百萬，而專門針對腫瘤的抗體，我們叫「magic bullet（神奇子彈）」，卻一直沒什麼突破，直到現在依然寥寥無幾。

第二個問題和我的本行有關係，那就是腫瘤有著強大的免疫抑制性微環境。我們知道T細胞平時也能夠進到腫瘤，去試圖殺癌細胞，但是一直不成功。原因就是腫瘤的微環境很複雜。很多人認為腫瘤生長和免疫系統的關係，是兩者在平行地賽跑，看誰跑得快。我經常看到一些科普，說有時腫瘤細胞長得快，免疫細胞激活得慢，腫瘤就贏了，反之免疫細胞就贏了。

這是一個非常簡單的說法，而且從原理上來講是錯誤的。為什麼？因為腫瘤不是簡簡單單地生長，不是簡單的兩類細胞賽跑，而是腫瘤細胞很活躍地想辦法把免疫細胞幹掉，把免疫反應抑制住，這是CAR-T也很難解決的問題。你即使輸了很多免疫細胞，超出身體正常量幾十倍，上百倍都可以送進去。但是輸進去以後，一方面機體本身有強大的反饋，加上腫瘤也抑制淋巴細胞，所以加在一起，阻礙免疫細胞起效的力量是很強大的。

關於免疫治療

B：說說PD-1藥物聯用的問題。這幾年大家嘗試了非常多的免疫聯用，但實話實說，絕大多數都失敗了，您覺得問題出在哪裡？

C: 原因很多，但最基本的原因，還是

缺乏很好的基礎科研

。

「聯用」這個概念一開始就被濫用了。我今年初的時候，組織了一個專門討論腫瘤免疫聯用的國際會議(Keystone Symposium)。在會場上，我的開場白就是:「我不喜歡免疫聯用（I am not a fan of combination）。」大家都呆住了，問那你為什麼搞這個會？我就跟大家講，雖然大家都在講免疫藥物聯用，但我認為科研水平還遠遠不夠，這個會議的目的就是請大家來討論科學問題的。

在我看來，

兩葯聯用必須有一個很好的生物學理由

，如果兩葯聯用的效果，不能夠超過每個單葯輪流使用的效果，也就是說1+1不能大於2的話，為什麼聯用？ 1+1=2的情況下意義已經不大，因為大可以兩個葯先後使用，不必聯用。現在更糟糕的是，有些葯聯用後效果沒有協同，副作用反而是1+1大於2，這樣還有什麼意義呢？

現在還有一個更壞的趨勢是把抗PD-1/PD-L1藥物和另外一個無效的葯聯用。這個根本邏輯上就是有問題的。由於其中一個藥單獨使用無效，如果聯用失敗，你根本無法判斷是藥物本身問題還是聯用機理問題，盲目性非常大。我覺得，聯用之前，每個藥物本身都至少得有些效果，否則聯用沒有意義。但很遺憾，現在有大量這種「抗PD-1/PD-L1葯+無效葯」的聯合研究。

藥物聯用必須是有標準的，現在很多聯用並沒有相關研究作為基礎，有些公司僅僅因為手頭正好有某個葯，就開始拿來和抗PD-1/PD-L1做聯用，期待出現奇蹟。這種研究我叫它「有啥用啥型研究」，而不是「啥好用啥型研究」。這種做法是在浪費資源，也耽誤了病人的治療，是非常不好的趨勢。

我兩個月前去FDA審批腫瘤藥物的中心做講座，他們說現在已經收到2500個左右聯用藥物的申請！問我該怎麼辦？我當時就開玩笑地講：我有辦法！只要你確定告訴我想批多少，我就告訴你應該用什麼相應的標準去篩選。標準越嚴格，符合要求的試驗就越少。真正把我的標準一條條加上去，最後你的工作量肯定變小。

B：免疫治療的有效率還不夠高，大家都在尋找好的生物標記物（biomarker），包括您參與發現的B7-H1（PD-L1）。那生物標記物目前對臨床的意義到底如何？我看君實藥物上市也並沒有用生物標記物。

C: 很好的問題，我們發明PD-L1組化染色，並不是作為生物標記物，而是為了研究它在腫瘤中的免疫機理。由於PD-L1在腫瘤不同部位表達差異很大，因此作為標記物是有挑戰的。我們當年研究可以使用很大塊的組織切片，所以可以得到好的結果，但在臨床應用時往往只能靠穿刺，組織很小，所以準確性有所下降。

儘管如此，很多藥廠還是作為生物標記物去開發了，有些腫瘤上效果還可以，但不夠完美。PD-L1等方法作為臨床生物標記物，很多基礎研究還是不到位的，但由於各種原因，目前藥廠沒有在這方面下功夫。

希望有實力的藥廠和研究機構可以投入更多精力開發新的更好的生物標記物，更好地篩選能從治療中獲益的患者。

關於新葯突破

B: 整體看來，PD-1藥物能幫助20%-30%的晚期患者，那麼對於其它70%-80%左右患者而言，突破點在哪裡？還會出現像PD-1/PD-L1

這樣的重要通路和重磅藥物嗎？

C: 我認為完全有可能。很多年前，通過腫瘤的微環境，尤其是腫瘤有沒有PD-L1表達，以及有沒有免疫（淋巴）細胞，我們已經把腫瘤分成了四類。

第一類是腫瘤裡面完全沒有免疫反應，找不到淋巴細胞，PD-L1也不表達。

第二類是有免疫反應，有淋巴細胞，也有PD-L1的表達。這一類就是現在能夠從PD-1免疫治療中受益的。這一類在實體瘤里整體大概佔25%。

第三類的腫瘤，是有免疫反應，有淋巴細胞，但沒有PD-L1。所以很明顯，裡面有其他免疫抑制機理。

第四類和第一類相似，沒有淋巴細胞，但區別在於它有PD-L1的表達。

剛才說了，第二類我們現在比較有把握能用PD-1/PD-L1抑製劑治療。第三類我們知道肯定有其他的抑制機制，所以從幾年前就著手研究，最近已經有點進展。

比如，我們找到了一個新的分子叫Siglec-15(S15)，它的一個特點就是，如果腫瘤是S15陽性，那PD-L1就是陰性。反之亦然，因此，可以看出S15和PD-L1這倆分子是相互排斥的，極可能是另一種重要的免疫抑制機理。文章還沒有發表，但它的抗體也已經被開發出來，臨床試驗都已經開始了。

第一類和第四類腫瘤我們也已經研究了很多年，估計明年會公布一些新的發現。

現在有些人覺得研究新的免疫通路很困難，那是因為他們沒有積累，也沒有認真去找。十幾年來，我們實驗室建立一個很強大的系統去篩選，相信未來幾年會有一系列成果。

B: 您剛才說的第一類和第四類腫瘤，就是大家常說的「冷腫瘤」。很多人想嘗試用溶瘤病毒，或者STING激活劑，T

LR激活劑等辦法把冷腫瘤變熱，然後再配合PD-1/PD-L1藥物治療，您覺得這個方向有希望嗎？

C: 把腫瘤從沒有淋巴細胞侵潤變成有淋巴細胞浸潤，再進行免疫治療，這是一個好的方向。但目前很多人的做法不太正確，

兩年前，我就已經預測了STING激活劑這類做法會失敗

，不信可以去看當時的聊天記錄。

為什麼這麼說呢？是因為他們還沒有搞清最基礎的生物學問題，那就是腫瘤病人的免疫系統和正常人是不同的。我們不能盲目套用正常人體內的免疫機制去治療腫瘤。事實上，

腫瘤微環境中的免疫機制很可能是和正常人不同的

，但大家一直忽略這個問題。

比如疫苗用在正常人身上效果很好，但腫瘤疫苗都失敗了，為啥？因為腫瘤微環境不同了，疫苗產生的免疫效果也不同。

我個人覺得腫瘤疫苗要想辦法儘早用，那個時候腫瘤的免疫抑制還沒那麼強，微環境更接近正常人，效果會好。比如，最近報道針對HPV病毒的疫苗在宮頸癌的癌前病變（CIN）中效果就很好。但一旦成了晚期腫瘤，形成腫瘤微環境，研究方法就完全不同了。

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