吳一龍教授：未來三年是免疫治療的關鍵發展期！藥品高質量是民族葯企取勝之道

不想錯過界哥的推送？

戳上方藍字「醫學界腫瘤頻道」關注我們

並點擊右上角「···」菜單，選擇「設為星標」

我國免疫治療之戰一觸即發，藥品質量和療效是核心競爭力。

近幾年，免疫治療在腫瘤界颳起了一股持續熱潮，方興未艾。如果說之前大家都在隔岸觀火、看熱鬧。今年，免疫治療則真真切切走到了我們身邊，納武利尤單抗和帕博利珠單抗相繼在國內獲批，儘管適應證都很有限，但還是引起了不小轟動。

而國內免疫抑製劑也不甘示弱，由信達生物和禮來製藥合作開發的信迪利單抗就已經躋身C位，於12月27日正式獲批，用於至少經過二線系統化療的複發或難治性經典型霍奇金淋巴瘤的治療。與此同時，一線聯合治療肺癌的Ⅲ期臨床研究也已經開展。

那麼當下我國的免疫治療現狀究竟如何？免疫治療還存在哪些未知的領域？國內自主研發的免疫抑製劑前景如何？針對這些問題，醫學界特邀採訪了廣東省人民醫院終身主任吳一龍教授，一起來聽聽吳教授怎麼說！

1. 今年，已有兩個免疫檢查點抑製劑相繼在國內獲批。而肺癌領域的免疫治療進展一直走在前列，能否請您介紹下目前國內肺癌免疫治療的研究和應用現狀？

吳一龍教授：

從整個國內的現狀來講，免疫治療還處在剛剛起步的階段。2018年，中國只批准了兩個免疫檢查點抑製劑上市，分別是納武利尤單抗和帕博利珠單抗，也就是所謂的O葯和K葯。兩個藥物的適應證都非常有限，納武利尤單抗被批准用於EGFR基因突變陰性和ALK陰性的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）的二線治療，帕博利珠單抗則批准用於一線治療失敗的不可切除或轉移性黑色素瘤。

但基於目前的現狀，也有很多新的趨勢值得我們注意。首先，明年年初免疫治療在NSCLC領域將會出現全線適應證的獲批，這是一個非常明顯的趨勢。第二點，以信達生物為代表的國內民族企業自主研發的信迪利單抗也已經迎頭趕上，於上周正式獲得批准。不過目前國產的PD-1單抗都還沒有申請肺癌的適應證，也就是說，在接下來一年的時間裡，國產的PD-1單抗相比之下適應證依然較窄。

這主要取決於兩個因素。一方面，國產的PD-1單抗目前在做的臨床適應證偏少，而國外的同類藥物臨床試驗幾乎已經覆蓋了各類瘤種。另一方面，我們國內的審批通常要等藥物臨床試驗出結果之後才能申請審批，而美國對有希望的藥物，基本在藥物臨床試驗早期階段即給予突破性的審批渠道，研究結果一公布就能很快獲批，這是我們和國際很大的差距。

2. 免疫治療作為一種新興的抗腫瘤手段，已經應用到臨床，跟傳統的治療手段相比，它有哪些是需要臨床醫生特別關注和學習的？

吳一龍教授：

事實上一個藥物在上市之前，在全國很多大的醫院已經做過相應的臨床試驗，這些醫生已經通過臨床試驗獲取了用藥的知識、有效的情況。也就是說，臨床試驗除了尋找對患者治療有效的藥物，也為醫生提供了掌握新方案的使用和不良反應處理的機會。到現在，我們對免疫治療背景已經不太陌生了，我們有把握能用好免疫治療。

但不可否認的是，我們確實面臨著很多新的挑戰。例如免疫治療用到臨床之後，出現了一些新的不良反應，這些跟我們過去看到的不太一樣。免疫治療會引起一些自身免疫性反應，像文獻已經有報道的坐立不安症，患者接受免疫治療後出現坐也不是、睡也不是、躺也不是等癥狀。另外在心臟毒性方面，傳統的抗腫瘤藥物對心臟的毒性是偏低的，但免疫治療可能存在一定的心臟毒性風險，一旦出現需要引起高度重視。

總體來看，免疫治療副作用確實比化療低很多，可控範圍也廣一些，但它存在的一些少見併發症，需要醫生在臨床中提高警惕，儘早使用針對免疫治療副作用的處理手段，像坐立不安症，如果儘早使用激素，就能很快把癥狀控制下來。

3. 免疫治療其實還存在許多未知，包括精準預測療效的biomarker的選擇、如何提高治療有效率、如何鑒別假性進展，以及如何預測和預防超進展等，您能據此展開談一談嗎？

吳一龍教授：

免疫治療存在這樣幾個大的特點。首先，它的廣譜性非常好，除了肺癌之外，免疫治療幾乎在其它所有的癌症種類都同樣有適應證，包括一些我們很少聽說的罕見腫瘤，都展現出療效。第二，免疫治療的副作用相比傳統的抗腫瘤手段更低。第三，免疫治療的有效率相對偏低，在肺癌中單葯應用的有效率大概在15%-20%左右，也就是五個人中只有一個人有效。

因此，利用biomarker精準地篩選出對免疫治療有效的患者是未來的發展方向之一。但目前我們還缺少手段，PD-L1表達是相對較好的方法，腫瘤突變負荷（TMB）最近受到很多挑戰，新的biomarker還沒有被發現出來。

它的優勢在於，一旦治療有效就可以維持很長時間。我們熟知的靶向治療，有效率非常高，達到70%-80%，但它維持的中位無進展生存時間一般在10個月左右。而免疫治療，儘管有效率相對較低，但它的肺癌五年生存率達到16%左右，這在過去是不可想像的。這也是大家樂意使用免疫治療的原因之一，即一旦有效可以維持很長時間。

在有效率低的情況下，解決辦法之一就是尋求聯合治療。在肺癌中，免疫聯合化療可以將有效率從百分之二十幾提升到百分之四十幾。但聯合的同時，副作用也會增加，所以任何一種方法都要付出一定的代價。當然，除了聯合化療，免疫聯合抗血管生成、免疫聯合靶向治療都在探索之中。未來的兩三年將是免疫治療取得重要突破成果的幾年。

當然免疫治療也帶來了新的問題，一個突出的表現就是假性進展。也就是在影像學下看到腫瘤變大，但實際是腫瘤周圍浸潤了大量淋巴細胞、巨噬細胞等，這並非真實的進展。因此我們需要找到切實可靠的方法來鑒別出假性進展和真性進展，這也需要臨床的積累。

另外超進展也是非常值得關注的問題。目前已經有研究發現，超進展有一定遺傳基因基礎，存在MDM2/MDM4基因擴增的患者，更容易出現超進展，還有老年患者也更容易出現超進展。但落實到每一個具體的患者身上，做出鑒別並不容易，因此免疫治療也對臨床醫生提出了更高的要求。

4. 目前國內自主研發的PD-1/PD-L1單抗已經上市，像信迪利單抗已經於12月27日正式獲批，用於至少經過二線系統化療的複發或難治性經典型霍奇金淋巴瘤的治療，並且一線治療晚期肺癌的Ⅲ期臨床研究ORIENT-12也在開展中。那麼對於民族生物製藥企業，您有什麼樣的期待？

吳一龍教授：

對於民族企業，我們非常期待也鼓勵它能夠在醫藥競爭中佔據一席之地。但不可否認，民族企業也面臨著很大的挑戰。

首先，當下是一個全球化的競爭趨勢，這對民族企業也提出了更高的要求。現在我們國家對國外新葯採取了更開放的政策，對於部分藥物，如果臨床試驗數據很優越，即使沒有中國人的數據，也可以先開放批准，而後再補中國患者的研究數據。

第二方面是價格的因素，過去國內藥物可以依靠價格優勢取勝，但是現在，K葯和O葯上市後，在中國的零售價格都是全球最便宜的，加上我國實行抗癌藥零關稅，留給民族企業的降價空間已經很小^[1]。

第三方面，目前國外的PD-1/PD-L1單抗在各腫瘤領域開展的臨床試驗覆蓋面非常廣，我們國內自主研發的藥物是否也能達到廣覆蓋？這也是一個挑戰。

一個藥物上市之後的生命力取決於它還在進行多少臨床試驗，信迪利單抗已經成功獲批，但獲批一個適應證僅僅是開始，後續還需要在各個腫瘤領域開展臨床試驗，在臨床試驗中讓醫生看到它的療效，得到醫生的信賴，同時也拓展自己的抗腫瘤版圖，在競爭中擁有優勢。

目前信迪利單抗已經有多項臨床試驗在開展中，包括一線治療晚期肺癌的Ⅲ期臨床研究ORIENT-12研究、聯合VEGFR抑製劑呋喹替尼治療實體瘤的研究等。這是一個好的趨勢，期待它能夠在這場免疫治療之戰中擁有自己源源不斷的生命力和品牌競爭力。

5. 總體來看，晚期肺癌患者接受抗癌藥治療的經濟負擔情況如何？接受現有免疫抑製劑治療後經濟負擔是否加重？國內自主研發的免疫抑製劑有望減輕患者的經濟壓力嗎？

吳一龍教授：

談到經濟負擔，就要提到藥物治療的三部曲，第一有沒有葯可用？這是科學家、工業界和臨床研究者的問題。第二有了葯之後能不能用得起？這是藥物經濟學的問題，當前就是國家醫療保障局的主要任務。第三是藥物如何用得好？這是國家衛健委主抓的事情，需要他們制定合理用藥的規範。

關於藥物經濟學的問題，單純靠葯企將價格降到很低是不現實的事，因為研發藥物本身就需要很高的成本，這是很多科研人員很多年的投入。所以對於個人來說，一方面需要依靠醫保覆蓋、另一方面可以適當購買其它保險來保障自己的健康^[1]。

對於已經患病的人群，國內葯企加入競爭，在過去，是可以顯著減輕患者的經濟負擔的，因為進口葯的價格會受到競爭壓力隨之降下來。但是現在，形勢出現變化，醫保覆蓋後，進口葯的價格已經和國產葯差不多；加上國家出台抗癌藥零關稅政策，國產葯不再有價格優勢。這就對國產葯提出了更高的要求，必須將藥品質量作為核心競爭力。

所以我們鼓勵國產藥物在上市之後仍然要開展更多的臨床試驗，讓更多的醫生和患者認可它，提高自身的認知度和品牌力，不止在國內形成影響力，甚至打開國門走向世界。

信迪利單抗作為信達和禮來製藥共同開發的藥物，是具有國際品質的創新PD-1抑製劑，並且在國內眾多的PD-1/PD-L1單抗中，信迪利單抗研發和臨床試驗都走在前列，這些都為信迪利單抗在未來的競爭中提供了優勢。我們非常期待，信迪利單抗能夠拿出具有國際競爭力的療效和質量，在國內甚至國際市場中佔據一席之地。

專家簡介

吳一龍教授

吳一龍，腫瘤學教授，博士生導師，IASLC傑出科學獎獲得者。廣東省人民醫院（GGH）終身主任，廣東省肺癌研究所（GLCI）名譽所長，廣東省肺癌轉化醫學重點實驗室主任。衛計委合理用藥專家委員會抗腫瘤藥物專業組組長，吳階平基金會腫瘤醫學部會長，中國臨床腫瘤學會(CSCO)前任理事長，中國醫師協會精準醫學專委會副主任委員，廣東省臨床試驗協會（GACT）會長，中國胸部腫瘤協作組（CTONG）主席，國際肺癌研究會（IASLC）理事會（BOD）核心成員，國際分期委員會前委員，歐洲腫瘤學會（ESMO）中國區總代表。

參考資料

[1]新華每日電訊，「抗癌藥，遠不止降價這件事」 2018年7月23日 http://www.xinhuanet.com/mrdx/2018-07/23/c_137342329.htm

喜歡這篇文章嗎？立刻分享出去讓更多人知道吧！