亞洲地區非酒精性脂肪性肝病的流行病學特點

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是一種與胰島素抵抗和遺傳易感密切相關的代謝應激性肝損傷，包括非酒精性肝脂肪變、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、肝硬化和肝細胞癌（HCC）等。NAFLD呈全球流行趨勢，是日益增長的肝硬化和肝癌的原因之一，目前已成為全球公認的第一大慢性肝病。NAFLD的患病率隨著代謝相關疾病——肥胖、血脂異常、糖尿病和代謝綜合征（MS）的流行呈逐年增長趨勢。了解NAFLD的流行病學特點，可為制訂相應的NAFLD防控策略提供依據。本文對近年來亞洲地區NAFLD流行病學研究進展綜述如下。

1

1

1

亞洲地區NAFLD研究概況

過去HCV慢性感染是美國肝移植的首要原因。但自2014年直接抗病毒藥物應用以來，慢性HCV感染的負擔開始下降，而NASH的流行率迅速升高。據美國Cedars-Sinai醫學中心最新研究報道，截至2016年，NASH已成為美國肝移植登記和肝移植手術的第2位因素，而NASH是女性肝移植的首要原因，是男性肝移植的第二大原因。隨著亞洲國家生活方式（多坐少動）和飲食結構（高脂肪、高熱量膳食結構）的改變，使得NAFLD相關的代謝危險因素增加，從而導致NAFLD流行情況、相關經濟負擔及其對患者生活質量的影響也日益嚴峻。

近年來，亞洲地區關於NAFLD的流行病學研究日趨增多。通過檢索Pubmed、Embase等資料庫，發現亞洲地區1999年~2017年間NAFLD的相關研究主要集中在2005年以後發表，占所有研究數量的89%，且大多數研究來自韓國、中國和日本。2007年，亞太地區NAFLD工作組（APWP-NAFLD）發布了首部亞太地區NAFLD評估和管理指南。該指南對於亞洲地區NAFLD的流行情況、自然史、危險因素等進行綜述，並明確了NAFLD的診斷、評估和管理建議。2017年亞太協作組根據新證據適時修訂指南，新指南修訂了包括NAFLD的診斷、篩查、評估以及治療等多方面的內容，同時由於兒童和青少年NAFLD發病越來越普遍，以及亞太地區的慢性病毒性肝炎高流行情況，該指南首次明確了這兩類特殊群體——兒童/青少年和合併慢性病毒性肝炎患者（乙型、丙型肝炎）的管理推薦意見。該指南對於臨床醫生在NAFLD診斷、治療、篩查和隨訪中做出合理決策具有一定的指導意義。

1

2

1

亞洲地區NAFLD患病率

NAFLD在全世界一般人群的患病率為25.24%［95%可信區間（CI）： 22.1~28.65］，其中中東（31.79%，95%CI： 13.48~58.23）及南美地區（30.45%，95%CI： 22.74~39.44）患病率最高，非洲最低（13.48%），亞洲地區患病率為27.37%（95%CI： 23.29~31.88），明顯高於北美地區24.13%（95%CI： 19.73~29.15）。亞洲人口眾多且分布不均，經濟文化水平、生活方式等存在明顯的地域差異，從而導致亞洲不同地區NAFLD的患病率差異較大，而且患病率差異與診斷方法、年齡、性別和種族相關。亞洲一般人群的NAFLD患病率為：香港地區27%，韓國、日本、台灣地區為15%~45%。南亞地區的NAFLD患病率在16.6%~87.0%，但大部分研究來自印度；印度NAFLD患病率為5%~28%，尼泊爾為17%。薈萃分析顯示，伊朗的NAFLD患病率為33.9%（95%CI： 26.4~41.5）。東南亞地區患病率相對較低，如：馬來西亞NAFLD患病率為22.7%，而菲律賓僅有12.15%。筆者對亞洲一般人群的NAFLD患病率進行薈萃分析，研究納入來自亞洲13個國家/地區的190個研究，共1 908 740人，結果顯示一般人群中NAFLD患病率為29.18%(95%CI: 27.83~33.58)。

與西方國家不同，亞洲一般人群中，15.2%~27.4%的非肥胖人群中存在NAFLD。這部分BMI並未達到肥胖標準的NAFLD患者，被稱為「瘦人脂肪肝」（Lean NAFLD, BMI＜25kg/m2）。Lean NAFLD分布存在較大的地區差別，美國的患病率僅為7%，而亞洲高達19%。香港的研究發現，NAFLD患者隊列中41.5%為Lean NAFLD，15.5%的患者BMI低於嚴格的亞洲特異性BMI界定值（23kg/m2）。

近年來，我國NAFLD患病率呈逐年增長的趨勢，2005年~2011年間患病率為15.0%（6.3%~27.0%），2013年患病率為20.09%（17.95%~22.31%），其中男性患者為24.81%（21.88%~27.87%）, 女性患者為13.16%（11.33%~15.11%）。最近，北京大學魏來教授參與的一項國際多中心研究，依據8個國家（中國、法國、德國、義大利、日本、西班牙、英國、美國）成年人肥胖和2型糖尿病患病率的數據，建立了用以評估NAFLD和NASH進展的Markov模型。利用該模型預測2016年~2030年，隨著人口增加和老齡化，所有國家的NAFLD將會出現中等程度的增長（0~30%），NASH的患病率將增加15%~56%，其中城市化導致我國增長最高，而人口萎縮導致日本增長最低。該研究預測，中國NAFLD患者將從2016年的246.33萬人增長至2030年的314.58萬人，增長幅度高達29.1%。同時由於我國患者在所有參與國家中平均年齡最小，這意味著雖然我國患者近期終末期肝病發病率相對較低，但隨著人口老齡化，預測未來幾十年NAFLD的疾病負擔將大幅增加。而且，在我國一般人群中，肥胖和糖尿病的增加明顯晚於美國和歐洲國家，終末期肝病發病率和病死率增加帶來的影響相應滯後。因此，如果我國的肥胖水平繼續發展到當今美國的水平（約30％的成年人患有肥胖），我國NAFLD的疾病負擔會更加嚴重。

然而，儘管受限於抽樣變異性，肝活組織檢查仍是NASH診斷的「金標準」，並且是唯一可區分非酒精性脂肪肝和NASH的可靠方法。但在亞洲諸多地區受到肝穿刺條件的限制，NASH的患病率尚不清楚，有報道稱NASH患病率在2%~3%，我國一般人群NASH患病率在1.9%~2.2%。

1

3

1

亞洲地區NAFLD發病率

在亞洲甚至世界範圍內，關於NAFLD發病率的研究較少。據報道，NAFLD在全球一般人群的發病率為30/100 000~1000/100 000，亞洲的年發病率在3%~5%。Younossi等對1989年~2015年全球NAFLD的發病率進行分析，來自亞洲（中國和日本）的少量研究表明NAFLD的發病率為52.34/1000人年（95%CI：28~97）。斯里蘭卡一項研究對778人隨訪7年，338（43.4%）人發展為 NAFLD (年發病率為6.2%)。我國的一項前瞻性研究，2005年~2011年共納入15 791例非NAFLD患者，在51 652人年的隨訪期內，新發NAFLD病例為3913例（24.78％），合併MS患者的NAFLD發病率（55.36％）明顯高於非MS患者（22.40％）。我國最新研究顯示，基線非NAFLD的512例患者隨訪6年，NAFLD發病率為36.7%（188/512, 年發病率為6.1%）。儘管由於研究群體、診斷方法和隨訪時間的不同，亞洲地區NAFLD發病率的數據差異較大，但是已有的數據均顯示NAFLD患者每年以驚人的速度在增加，加上已有的龐大患者群，亞洲地區NAFLD的流行情況已經不容忽視。

1

4

1

亞洲地區NAFLD發病的危險因素

在亞洲人群的研究中，明確與NAFLD發病相關的危險因素有：年齡、性別、糖尿病、胰島素抵抗、BMI、肥胖和MS，以及不健康的生活和飲食方式等，其中營養過剩和胰島素抵抗是NAFLD發病的主要危險因素。糖尿病的血糖控制不良更是與NAFLD疾病進展和纖維化嚴重程度相關。NAFLD的患病率與年齡和性別密切相關。香港地區的研究表明：30歲之前一般人群中NAFLD患病率僅為14%，隨著年齡的增長，患病率明顯增加。男性的患病率幾乎在各個年齡階段均高於女性，在50歲之前，女性患病率僅為12%~16%，男性患病率是女性的2倍，但50歲之後女性患病率明顯增加，絕經後女性的患病率顯著高於男性。儘管亞洲人群使用不同的BMI界定肥胖，肥胖仍然是NAFLD發病的重要危險因素。不健康的飲食和久坐的生活方式也在NAFLD發生、發展過程中發揮重要作用。日本一項基於社區水平的研究表明，定期運動可以預防NAFLD，在飲食習慣不健康的患者中，NAFLD的患病率增加。

此外，在亞太地區也發現了NAFLD發病的其他危險因素，包括甲狀腺功能減退、多囊卵巢綜合征、阻塞性睡眠呼吸暫停、垂體機能減退症和性腺機能減退等。對阻塞性睡眠呼吸暫停的薈萃研究發現，阻塞性睡眠呼吸暫停可以將NAFLD的風險增加至2~3倍，並且這也增加了NASH和晚期肝纖維化的風險。腸道微生態、基因變異及表觀遺傳改變對NAFLD易感性的影響也引起眾多學者的關注。PNPLA3基因是目前研究較多的NAFLD易感基因，PNPLA3基因變異增加了亞洲人群NAFLD的患病率。而且，PNPLA3 rs738409 GG基因型普遍存在於非MS的NAFLD患者，從而在一定程度解釋了合併低代謝風險的亞洲人群依然有較高的NAFLD患病風險。與超重/肥胖的NAFLD患者相比，Lean NAFLD患者TM6SF2基因表達增強，該基因可增加NASH和纖維化的風險，但對於心血管事件發揮保護性作用。

1

5

1

亞洲地區NAFLD併發症流行情況

2型糖尿病、高脂血症、高血壓、MS、中風、慢性阻塞性肺疾病、冠心病是已知的NAFLD常見的代謝相關肝外併發症。此外，其他一些併發症如結直腸腺瘤、慢性腎臟疾病、骨質疏鬆等報道也日見增多。大型的亞洲研究表明NAFLD患者罹患結直腸腺瘤風險比非NAFLD患者高1.5倍，其相關性在NASH患者尤為明顯。來自韓國的研究均證實，NAFLD是慢性腎病發生的獨立危險因素。肝活組織檢查證實的NASH患者發生慢性腎病的風險更高。但由於慢性腎病有多種病因，需要進一步對與NAFLD特異性相關的腎損傷表現類型進行分類研究。另有韓國研究提出，NAFLD女性患者骨密度較非NAFLD的女性患者骨密度降低。

1

6

1

亞洲地區NAFLD的預後和病死率

肝纖維化是NAFLD最重要的預後因素，與肝臟相關預後和死亡相關。亞洲NAFLD患者肝纖維化/肝硬化的發生率較西方國家低。在香港地區，3.7%的NAFLD患者發生肝纖維化/肝硬化；中國大陸研究表明：經肝活組織檢查證實的肝硬化患病率為1.97%~2.97%；印度NAFLD患者肝硬化發生率為2%；2.1%的日本NAFLD患者有明顯的纖維化。需要引起重視的是，在亞洲人群中高發的特殊類型Lean NAFLD中，50%的患者存在肝穿刺證實的NASH，這個比例明顯高於在一般人群中的報道。

NAFLD相關HCC的累積發生率因研究人群而異，進展期肝纖維化/肝硬化患者5年病死率為7.6%，大規模人群隨訪5.6年的HCC累積發生率僅為0.25%，而糖尿病和肥胖患者的發生率可增至10倍以上。NAFLD患者相關HCC的發病率在日本為0.25%，香港地區為0.65%。香港地區NAFLD患者平均隨訪4年後，相關HCC的患病率為0.33%（3679人年）。目前普遍認為，亞洲地區較低的NAFLD相關HCC發生率，與該地區肥胖流行率較低相關。

NAFLD不僅會向肝硬化甚至肝癌等終末期肝病進展，還會伴有或加劇機體代謝紊亂、促進糖尿病、冠心病等疾病的發生、發展，導致MS相關腫瘤及心腦血管事件的高發。

肥胖和2型糖尿病會使所有惡性腫瘤的風險增加2倍，尤其是那些與胰島素抵抗相關的惡性腫瘤，如乳腺癌、前列腺癌、大腸癌、胰腺癌和食管腺癌等。NAFLD患者的病死率相比於普通人群有所增加，其標準化死亡比在1.34~2.60。NAFLD患者肝病相關的死亡風險明顯增加，特別是經病理證實的NASH患者。但在NAFLD患者死亡原因中，最為常見的是心血管疾病和惡性腫瘤，肝臟相關性疾病僅占第3位。

1

7

1

存在的問題及展望

尋找敏感、有效的NAFLD診斷方法是目前亟待解決的臨床問題。影像學檢測是目前臨床上最多使用的診斷手段，相較NAFLD影像診斷的「金標準」——磁共振，腹部超聲的應用更廣泛，且更廉價，但其靈敏度有限，當脂肪變性＜20%或BMI較高時，無法可靠地檢測脂肪變性。腹部超聲雖可準確診斷中度和重度脂肪變性，但在較大規模的流行病學篩查研究中，NAFLD在亞洲乃至全球的流行情況可能被低估。因此，當前急需開展多個領域的合作研究，開發出更好的非侵入性檢測方法，用於檢測、預測和監測NAFLD以及肝纖維化進展，從而更好地了解亞洲不同地區NAFLD的流行情況。

NAFLD代表了一個巨大且日益增長的公共健康問題，如果對肥胖和2型糖尿病發展不加控制，NAFLD的患病率預計將會繼續增加。由於目前NAFLD缺乏有效的治療方法，社區NAFLD篩查的需求仍存在爭議，但應在高風險患者中識別進展型NAFLD，NAFLD篩查對此類患者預後的意義重大。

引證本文：李婕. 亞洲地區非酒精性脂肪性肝病的流行病學特點[J]. 臨床肝膽病雜誌, 2018, 34(12): 2515-2519.

作者：李婕

來源：臨床肝膽病雜誌

關注消化界，精彩每天不斷！

喜歡這篇文章嗎？立刻分享出去讓更多人知道吧！