5年生存率達100%的早期微小肺癌卻極易誤診為炎性結節？CT影像鑒別如何能精確到≤1cm？

轉自：呼吸界

推薦語

早期微小肺癌的5年生存率高達100%，發展到III期肺癌5年生存率僅20%，因此應用CT影像進行早期篩查和診斷，對延長肺癌患者的生存時間至關重要。但臨床上，早期微小肺癌，尤其是肺腺癌的結節影和炎性結節的影像非常相似，很容易誤診。如何應用好CT影像、經CT三維成像處理後分辨出肺癌和炎性結節，將肺癌遏制在早期微小階段，對於病人的生存與轉歸非常重要。

什麼是早期微小肺癌？根據肺癌的TNM分期，0期原位癌和≤1cm的IA1期微浸潤癌考慮為早期微小肺癌。早期微小肺癌的5年生存率高達100%，而進入到IIA期、IIB期、III期肺癌 的5年生存率直線下降至46％、36％、20％。所以把握好原位癌的影像診斷非常關鍵。

IASLC第8版TNM新分期標準

一、認識將肺癌扼殺在早期微小階段的重要性

1

早期肺癌是指瘤體≤3cm的 IA期肺癌，其中重點是≤1cm的0期原位癌（adenocarcinoma in situ，AIS）IA1期的微浸潤癌（minimally invasive adenocarcinoma，MIA），因瘤體僅在≤1cm的範圍內，故又稱微小癌，它們的5~10年的術後生存率可達98%~100%。早期肺癌雖然很微小，但是卻經歷了很長的時間。

2

從單個癌細胞開始通過血管的進入，倍增發育到直徑1cm、重量1g的原位癌、微浸潤癌約需5~10年時間。此期間是早期微小的、不發病的階段（cancer without disease），所以可以稱它是無癥狀的、無傷害的、發展很慢的懶癌。在組織學上因為原位癌不具有侵襲能力，所以將它與非典型性腺瘤樣增生（atypical adenomatous hyperplasia，AAH）一併歸入浸潤前病變也即良性階段的範疇。又因為IA1期的微浸潤癌是≤1cm，所以將1cm作為早期微小肺癌的臨界值並用來作為有無風險的評估是合乎邏輯、情理的。

3

由原位癌轉化、演變成微浸潤癌之後，由於腫瘤血管的增生、增殖，它即進入一個較快的生長期，從1mm3的癌組織含有100萬個癌細胞開始在1~3年內腫瘤可以從1cm增大至2~3cm，重量由1g增加到100~300g。一旦進入浸潤期，轉移的幾率明顯增加。

4

IIA期、IIB期、III期肺癌的5年生存率分別降至46％、36％、20％。因此提高0期肺腺癌的診斷率，及早啟動干預，保證患者的生活質量和壽命，將肺癌診斷和治療的關口前移，才是提高肺癌治療水平與提高肺癌五年生存率的關鍵所在。所以把握好原位癌與微浸潤癌的影像診斷是關鍵。

5

由於偶然發現的肺結節 （incidentally detected nodules，IDN） 具有一定的複雜性和治療決策的差異性，所以要為這些IDN患者的診療提供依據，使得這些IDN病人能得到更加個性化、精準化的診斷與治療。

二、對微小肺癌要尋找一種經濟、便捷、有效、準確的影像診斷方法

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肺結節的檢查方法越來越多

隨著體檢的普及和診斷設備的進步，如今在肺部影像學檢查中發現不明原因的小結節正逐漸增多。小結節的定性診斷無疑關係著患者的生命健康，而對於一些疑難結節，不同的醫生常常會得出不同的結論。

當今對於肺結節的檢查方法越來越多，如能譜CT、CT動態增強掃描、MRI動態增強和彌散加權成像、18F-FDG PET/CT的應用、影像組學的肺結節惡性程度預測 和 人工智慧（AI）在肺癌自動識別中的應用 等。可謂百花齊放。

據2011年美國國家肺癌篩查研究（National Lung Screening Trial，NLST）報道，CT檢出的肺結節96.4%都是良性的，只有少數結節是惡性的。因此我們應該在影像診斷方法上化繁為簡、 化難為易，以最短的時間 、最小的代價 、 最簡的方法 、 取得最佳的效果與診斷結論。以下介紹3種經濟、便捷、有效、準確的、在一般CT上就能解決的診斷方法供大家參考使用：（1） CT密度值的應用；（2）「腫瘤血管征」的尋找與發現；（3） CT圖像後處理與3D技術的新模式。

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純磨玻璃結節CT量化數據

所提示的病理意義

純磨玻璃結節的平均CT值對良惡性的判斷是有一定參考價值的。病理上純磨玻璃結節從非典型性腺瘤樣增生演變、轉化、發展至微浸潤癌的過程中，由於其腫瘤細胞增殖能力逐漸增大，排列密度逐漸增加，侵襲能力逐漸增強，因而純磨玻璃結節的CT密度值隨之會有較大的升高。

在肺微小結節的動態隨訪過程中， 純磨玻璃結節密度：

CT值在 -500 ～ -400 HU的範圍且有進行性增高，提示惡性幾率加大，處在危險地帶；

CT值在 -600 ～ -500 HU的範圍，提示惡性幾率較低，處在中間灰色地帶； CT值在 -700 ～ -600 HU的範圍，提示是良性階段，處在安全地帶。

一般可以用-500～-400HU範圍內的平均CT值作為浸潤前期病變（AAH/AIS）與微浸潤癌（MIA）的臨界密度值，也即鑒別的閾值範圍。

磨玻璃結節CT值的增加與體積存在相關性：即每增加100 HU時，腫瘤的體積可增加10%。

結合這些信息，可以幫助判斷由非典型性腺瘤樣增生轉化為原位癌，或進而發展到微浸潤癌的可能性，當然還必需結合其他形態學變化作綜合性的判斷。

三、腫瘤血管生成理論

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小病灶也可以引起遠處轉移？

在腫瘤體積小於2mm的早期生長階段，非典型性腺瘤樣增生（AAH）雖然沒有血管，但是可以通過擴散獲得周圍組織的營養和氧氣。當瘤體直徑大於2mm後，就需要誘導生成新血管來獲取血供，否則腫瘤就會缺血壞死。隨著腫瘤體積增大，演變轉化成原位癌（AIS），由於腫瘤營養和氧氣供應不足，會誘導腫瘤細胞釋放多種血管生成因子，引起血管內皮細胞形態改變，基底膜及周圍的細胞外基質降解，內皮細胞遷移、增殖，隨後可以不斷刺激腫瘤周圍的毛細血管，長出毛細血管芽，毛細血管芽會長大成血管，所以AIS可以有細小的、小於2mm的血管出現，隨即可移動進入腫瘤邊緣，即稱作為「移動血管」。

到了間質微浸潤期，血管增粗、增多，管徑在2mm以上，而且進入到結節內，和結節內的宿主血管匯合成團，所以形成「移動+聯通」的典型徵象，這是微浸潤癌（MIA）的CT表現。如繼續發展到浸潤期，腫瘤細胞的繼續增殖、增多，它可以通過血管壁內滲（intravisation）到血液內，所以≤10mm的小病灶個別也可以引起腦或淋巴結的遠處轉移。

「移動+聯通血管」是包括微小血管進入瘤結節後形成穿過、連接、匯合、截斷、變窄、僵直、扭曲、牽拉、聚集、強化、增粗等多種CT徵象，可總稱為「腫瘤微血管移動-聯通征」或稱「腫瘤微血管CT成像征」。它與「CT血管影征」和「血管集束征」不屬同一來源，它是評價微小肺癌的一個很重要的CT徵象。

腫瘤繼續生長必須依賴於血管的生成的示意圖：

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三個階段的示意圖

「腫瘤微血管移動-聯通征」或稱「腫瘤微血管CT成像征」示意圖

A：少（乏）血管期

腫瘤體積小，無直接血供

B：外源性血管生成期

癌細胞釋放血管生成因子刺激腫瘤周圍的血管長出毛細血管芽

C：內源性血管生成期

毛細血管芽長大後移動進入腫瘤並在腫瘤內再與內部的宿主血管形成豐富的血管網。腫瘤細胞穿透血管滲入血液形成遠處轉移。

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腫瘤細胞的「外滲」和「內滲」？

手術下見到的「腫瘤微血管CT成像征」即「腫瘤微血管移動-聯通征」，腫瘤細胞可外滲浸潤至周圍間質，也可穿透血管，內滲入血液形成遠處轉移，因此即便是早期（IA1期）腫瘤，同樣也存在癌轉移的風險。

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何時不必再作增強掃描？

如果薄層平掃出現內源性的腫瘤微血管結構時，可以不必要再作增強掃描。

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何時考慮微浸潤腺癌？

如果移動的血管+聯通的血管超過2mm以上，基本上考慮微浸潤腺癌。下圖為微浸潤型微小肺癌（6mmGGN+3mm實性灶），平掃下即可見到2根移動血管影。因此當供血的腫瘤血管走行方向與掃描中心線的斷面一致時，在薄層橫斷面平掃圖像上已可顯示出移動的血管，此時可以不作增強掃描及MPR、MIP、CPR等圖像後處理。

四、0 ～ IA1期微小肺癌影像診斷上的新標準

GGN +腫瘤微血管CT成像征 = 原位腺癌

發現1：「腫瘤血管」，腫瘤微血管CT成像征或稱腫瘤微血管移動+聯通征；

發現2：微小肺癌的血供具隨機性，可以是肺動脈、肺靜脈，但不是支氣管血管束，這種腫瘤血管不伴行支氣管；

發現3：（與傳統觀點不同）增強CT掃描對於判斷微小肺癌的影像診斷非常重要。

五、早期微小肺癌的臨床病例

病例1

17歲麗水高二女生，左下葉後段肺小結節影，無特殊家族史，抗炎治療無效。對年輕女中學生的肺結節很難去懷疑和診斷肺癌，MPR、MIP、CPR影像看到了移動的血管進入到肺磨玻璃微結節內，形成移動+聯通的影像特徵，具典型微浸潤肺癌特徵，建議手術，經過非常艱難地與家長溝通，最終手術病理證實為微浸潤肺癌。此例提示既不能對肺微小結節長期姑息，不斷隨訪，不做定性；也不能在沒有明確診斷的前提下對肺微小結節進行不必要的手術。

病例2

15歲杭州高一女生，胸部CT影像示6mm半實性肺內高密度結節影（-400HU），有肺癌家族史，抗炎治療無效。增強CT掃描+MIP、CPR可以看到典型的「移動血管+聯通血管」，CT診斷微浸潤癌。最終手術病理證實為微浸潤型腺癌。

病例3

這個病例兩肺有3個病灶，左上、左下、右上。左上肺微結節矢狀面重組圖像，可以看到上葉、下葉兩個病灶都有很粗的血管連接著，CT診斷MIA，手術病理證實。右上肺微結節CPR曲面重組成像示空腔型GGN並可見小於2mm的血管進入結節，CT診斷AIS，手術病理證實為原位癌。這是一個同時性多原發肺癌（synchronous multiple primary lung cancer SMPLC ）的病例。

上圖從左至右：充實型（MIA）、棉球型（MIA）、空腔型（黏液）。

病例4

右中葉棉球型原位癌,很像肺炎，術前VR顯示肺動脈進入肺結節，考慮AIS，手術病理證實為原位癌，VATS術後1.5年，左下葉出現充實型微浸潤癌，這是個異時性多原發肺癌（metachronous multiple primary lung cancer，MMPLC）。

病例5

71歲的老年男性，左上肺GGN 邊緣可見增粗的血管，1年隨訪病灶明顯增大成為浸潤型肺癌（手術病理證實）。說明腫瘤發展演變時間長短取決於腫瘤血管的粗細多寡及生物學行為。

病例6

另一例也是71歲的老年男性，右中葉GGN由於周圍血管很少，隨訪觀察6年，才達到微浸潤型肺癌，說明腫瘤發展演變時間長短取決於腫瘤血管的粗細多寡及生物學行為。也提示對於GGN一定要隨訪觀察至少5年以上才可終止。

六、良惡性肺結節的影像鑒別要點

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對良惡性肺結節的鑒別

實性結節和磨玻璃結節不同，實性結節一般沒有血管進入，多考慮為炎性肉芽腫。有血管進入結節的磨玻璃灶，多半是肺腺癌（下圖）。

注意圖中紅字～

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CT圖像三維成像技術

對肺結節診斷的應用價值

右上肺半實性微結節，在3D圖像中發現有綠色血管進入結節，早期微小肺癌往往具有腫瘤血管CT成像征。CT診斷肺癌可能性大，經手術病理證實為MIA。

右上肺圓形光滑的微結節，在3D圖像中未發現有血管進入結節，CT診斷良性結節，經手術病理證實為錯構瘤。

右上肺有細顆粒堆聚樣的結節，非常像腺癌，但是經過CT圖像3D成像處理：周圍的藍色血管僅包繞而不進入結節，經手術病理證實為肉芽腫。

肉芽腫結節像老薑一樣的形態，非常像腺癌，但是經過CT圖像3D成像處理：肉芽腫的周圍血管一般不進入結節。經手術病理證實為肉腫。

左上肺微結節，半實性，5mm。3D示有藍色血管進入，CT診斷5mm的早期微小肺癌，手術病理證實。提示早期微小肺癌具有腫瘤血管CT成像征。

左上肺尖後段胸膜下實性微結節，在3D圖像中未發現有血管進入結節，CT診斷炎性肉芽腫可能性大，經抗炎治療後結節完全消失。

右下肺小空腔型的結節，3D示有藍色血管進入，CT診斷5mm的早期微小肺癌，手術病理證實。

IQQA-3D肺段管道、腫瘤血管精準分析技術是一種自動化的切割，自如化的直觀，高效 、智能、 直觀，不同於一般的圖像可視化、能對結節作出精確的術前評估。

影像引導治療（image guided procedures, IGP）和外科手術導航（image guided surgery, IGS）是現代醫學影像技術的全方位應用。

對肺血管/支氣管的應用價值

（1）肺血管/支氣管3D成像技術可對肺小結節定形、定量、定位與定性以及對擬切除的肺段血管/胸膜葉裂的走行和位置都有一個直觀的立體感，並可指導術中的切除方式。避免在術中藉助器械或手指反覆觸摸肺組織，對正常肺組織造成損傷，也避免擴大手術切除範圍或中轉開胸。

（2）肺血管/支氣管3D成像技術在術前可發現肺血管/胸膜葉裂的解剖變異，在術中可準確辨認防止誤判，且易於切除，從而降低了手術難度，減少了手術時間，規避了手術風險，減少了手術創傷，最大限度保留正常肺組織，最大限度切除腫瘤，提高了手術的精準性和安全性。

（3）肺血管/支氣管3D成像技術還可精確顯示肺隱蔽區的病灶，如肺尖、近脊柱、肺門後、縱隔旁、膈面後、定位針難以到達、穿刺角度不理想或有重要血管、骨骼等阻擋的病灶。

（4）肺血管/支氣管3D成像技術是以高級演算法的簡易應用達到自動化的切割、自如化的直觀。肺動脈、肺靜脈、支氣管既可各自獨立分別展示，也可聚集排列呈原生態顯示，其高效、智能、直觀，不同於一般的圖像可視化。但是在術前應用於肺是處在膨脹狀態，胸腔鏡手術時術側肺是處於萎陷狀態，兩種狀態的血管、支氣管走行會有差異，需積累經驗才能準確辨認，作出精確的診斷與評估。

04

經CT確診VATS手術的

最小肺癌病灶僅為4 mm

2013~2014年，經VATS-病理證實的 0期 - IA1期微小肺癌600例，CT診斷準確性明顯提高，達到95%。

經CT確診VATS手術的最小肺癌病灶僅為4 mm，這在一定程度上改變了將8mm或10mm 作為肺癌手術下限的傳統模式，改寫了小於10 mm 的肺癌一律可以觀察的固有認識。在切除最小肺癌和術後肺癌陽性率方面張國楨團隊無論在國內還是國際上都處於領先水平。

針對早期微小肺癌具有與傳統結節、腫塊型肺癌不同的腫瘤生物學特徵，在前期腫瘤血管研究的基礎上，提出了早期肺癌微血管形成即「腫瘤微血管CT 成像征」或稱「腫瘤微血管移動-聯通征」的重要鑒別意義，圍繞腫瘤微血管進行多種圖像後處理已經成為微小肺癌影像診斷的基石，極大地提高了對微小肺癌，特別是原位癌和微浸潤腺癌診斷的精準性。

七、 0 ～ IA1期微小肺癌診斷處置原則的新理念：診治埠要前移，重點必須在零期

「四抓」

抓早 0期 Tis 、

抓小 亞厘米肺癌 、

抓准 術前正確定性定位、

抓好 胸外、放射、病理科協作，提高5mm小病灶病理取材準確性 ；

「四增」

增大，增密，增強，增粗（腫瘤血管） ；

結節內的實變與生長速度的加快提示為惡性徵象，在GGN隨訪期間，一旦出現病灶增大；有實性出現增密；結節有增強；有移動血管增粗這「4增」時，應停止隨訪，建議作手術（VATS），以免延誤早期肺癌的診治。所以極需要把握好「四抓」、「四增」新原則以及AIS的影像及病理診斷，提高0期肺腺癌的檢出率，及早啟動干預，保證患者的生活質量和壽命，將肺癌診斷和治療的關口前移才是提高肺癌治療水平與提高肺癌五年生存率的關鍵所在。

張國楨團隊出版的《微小肺癌——影像診斷與臨床策略》中、英文版書籍：

八、醫學影像技術的創新與展望

醫學影像學現階段的發展已從提供宏觀信息拓展到提供微觀信息，與遺傳/基因、分子生物學和計算機技術的發展保持同步並互有領先。在未來10年內將會影響到整個醫學模式。

肺癌影像學與分子基因的關係

EGFR突變與RNA的分子通路具有多種關聯性， EGFR異常所激活的信號傳導通路與腫瘤細胞增殖、血管形成、浸潤轉移和抗凋亡密切相關。

BAC中 EGFR突變和EGFR、Wnt通路（Krause DS等）

CT影像特徵與RNA的分子通路

具有多種關聯性

斯坦福大學醫學院生物信息實驗室聯合斯坦福放射科研究成果

（a，b ）CT圖像與RNA生物信息的非小細胞肺癌影像 基因組學研究，可以推廣到對藥物治療反應的評估。

影像特徵與

非小細胞肺癌基因信號通路的關聯

元基因與CT定量圖像特徵之間存在32組重要的配對關聯。元基因19低活性——NSCLC病灶EGF受體通路觸發——激活KRAS和PIK3CA基因——突變——癌細胞形成+擴增 。

專家介紹

張國楨

主任醫師、教授、現任復旦大學附屬華東醫院肺部微小結節診療中心暨疑難病影像讀片中心主任。中國醫學影像技術研究會放射分會理事。獲國務院政府特殊津貼、中央保健委員會榮譽獎、2016年中央保健先進個人、2017年上海市五一勞動獎章等。

鄭向鵬

副主任醫師、副教授、碩士研究生導師。復旦大學附屬華東醫院放療科行政副主任、腫瘤放射治療專業副主任醫師、美國得克薩斯大學博士、腫瘤學碩士研究生導師、崑山杜克大學兼職副教授、上海醫學會腫瘤放射治療專業委員會委員。

李銘

醫學博士、副主任醫師。2014年8月至2015年2月赴哈佛大學附屬布萊根醫院放射科進修學習半年（訪問學者）。現任復旦大學附屬華東醫院放射科副主任、華東醫院張國楨肺微小結節診治中心副主任。

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