澳洲科學家團隊篩選近25萬分子，成功開發讓癌細胞「休眠」的藥物

人體細胞從單個卵細胞增殖到由數萬億個細胞構成的精密人體，基因調控在其中起著巨大的作用。但它也含有癌症的種子，當失去控制時，這些癌細胞就會無情地向腫瘤擴散。

二十多年前，一個澳大利亞科學家團隊開始深入研究胚胎髮育，以便更好地理解細胞是如何被進化成我們現在這樣的。這項一開始完全是由好奇心驅動的基礎研究，現在卻意外發現了一種全新的抗癌藥物，可能完全阻止白血病和肝癌等特定癌症的增殖，讓它們進入「睡眠」狀態，而且可能是永久性的。

癌症一直是醫學界上最棘手的疾病之一。而科學家們早就知道，惡性腫瘤細胞可以在人體內存活數年甚至數十年，他們不會以疾病的形式出現，處於一種被稱為免疫介導平衡的狀態，直到它們「醒來」並危及生命。但科學家對於癌症細胞處於休眠狀態抑制腫瘤的機制並不清楚。他們所知道的就是控制癌症的黑匣子存在，如果科學家能更好地理解這個過程，就有可能找到辦法讓更多病人收益，從而拯救更多的生命。

這項2019年1月1日發表在科學雜誌《自然》的研究確實令人興奮，該團隊研發的化合物通過阻斷血液和肝癌等癌症相關的關鍵基因，在動物模型(老鼠和斑馬魚)中發揮了作用。實驗表明化合物在臨床前動物模型中耐受性很好，對腫瘤細胞有很強的抵抗作用，而且沒有發現對健康細胞造成負面影響。這一突破性的發現有望為免疫治療技術的研究提供新的途徑，這種技術可以在無限長的時間內阻止腫瘤的生長。

聯合研究的負責人蒂姆·托馬斯，同時也是墨爾本大學沃爾特和伊麗莎霍爾研究所的副教授，他解釋說，這種新型化合物通過切斷癌細胞繼續細胞周期的能力來阻止癌細胞分裂和增殖。專業術語稱之為讓癌細胞衰老，但本質上是讓癌細胞進入睡眠狀態。癌細胞並沒有死亡，但它們實際上已經停止了活動。安妮進一步表示，根據臨床試驗，這種化合物有可能成為「一種對抗癌症的全新武器」。

目前還不清楚「睡眠」的癌細胞發生了什麼，但研究人員猜測，隨著時間的推移，誘導癌細胞衰老將使免疫系統有更多機會清除這些細胞，因為它們最終將被免疫系統識別為異常，並且可能會被免疫系統殺死並清除。

上圖：一種新開發的KAT6A和KAT6B抑制化合物(紅色部分)阻止細胞增殖。

托馬斯博士說:「這可能是一種針對特定癌症的前沿療法，也可能是一些其他類型癌症的有益輔助療法」。通過抑制癌細胞增殖的特定過程，這種化合物可以幫助治療後的癌症得到進一步緩解。

該療法中的靶向基因被稱為KAT6A和KAT6B，它們參與生物體的生長發育。這些基因控制細胞增殖，在胚胎髮育過程中起著重要作用，以確保在正確的位置，大小合適的發育。但在某些癌症中，這些基因會發生突變並導致癌症的生長。他們在六年前就取得了一項突破性進展，當時的團隊成員，後來在墨爾本大學學習的比拉爾謝赫博士發現，從患有致命淋巴瘤的小鼠體內清楚KAT6A基因，可以使小鼠的預期壽命從3個半月增加到14個月。

KAT6A和KAT6B以及它們表達的蛋白質在某些癌症中是重要的驅動因素，研究人員知道如果他們能找到大小和形狀合適的分子，他們就能抑制或阻斷它。但是找到合適的分子說起來容易做起來難。他們必須篩選將近25萬種不同的潛在分子，才能找到一種有希望成功的。托馬斯博士笑著說:「事後看來，你不得不說，近25萬分之一的幾率並不大」。研究人員花了一年的時間研究如何篩選分子。

他們開發出了一種機器人程序，在這個程序中，由基因產生的蛋白質被懸浮在一個微小的溶液液滴中，光線通過液滴照射進來，以監控他們試圖抑制的化學過程。這個過程是自動化的，這樣384個分子就可以在裝滿微小空的板上被一次篩選出來，每個小孔里都有一滴液體。為了尋找一種能抑制癌細胞增殖的分子，研究人員不得不篩選了近25萬個分子。

研究人員的下一步工作是與一家製藥公司合作，對可能確定基因靶向的特定癌症的患者進行臨床試驗。他們非常自信地認為，這些化合物將會有效地治療癌細胞在細胞周期中由KAT6A和KAT6B基因驅動增殖的癌症，只要抑制住了這些基因，就應該有治療效果。這項研究可以為改善癌症治療鋪平道路，雖然不是完全消滅癌症 ，但退而求其次實現永久休眠也是個不錯的選擇。

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