Cell：癌症免疫治療新突破！FGL1才是免疫抑制受體LAG-3的主要配體

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在一項新的研究中，來自美國耶魯大學、匹茲堡大學、中國福建醫科大學、浙江大學和西班牙納瓦拉大學的研究人員提出隨著癌症免疫治療臨床試驗的數量呈指數增長，我們應該謹慎行事，這是因為我們需要繼續更好地理解這些新治療靶點的生物學特性。相關研究結果於2018年12月20日在線發表在Cell期刊上，論文標題為「Fibrinogen-like Protein 1 Is a Major Immune Inhibitory Ligand of LAG-3」。

圖片來自Cell, doi:10.1016/j.cell.2018.11.010。

世界各地的科學家們一直在努力開發能夠釋放免疫系統抗癌能力的療法。在這些免疫療法中，最為成功的是靶向PD-1/PD-L1分子通路的免疫療法，它們已為很多患上肺癌和其他類型的腫瘤的患者帶來了希望。

作為論文通訊作者的Lieping Chen博士是研究PD-1/PD-L1通路的先驅。他提醒道，一些免疫治療研究在沒有堅實的基本生物學理解基礎的情況下就進入藥物開發階段，這會偏離正軌。

Chen指出，一個典型的例子就是LAG-3分子。與PD-1一樣，LAG-3蛋白存在於免疫系統的T細胞表面上，腫瘤可以利用它來保護自己免受T細胞攻擊。大多數科學家認為一種名為MHC-II的表面蛋白是癌細胞用來結合LAG-3分子從而降低T細胞活性的主要「配體」分子，因此靶向MHC-II將有助於激活T細胞的抗癌能力。

然而，Chen博士及其團隊證實MHC-II在LAG-3免疫抑制中發揮的主要作用實際上是由一種稱為FGL1的蛋白來完成的。

Chen說，儘管製藥公司已將阻斷MHC-II的LAG-3抑製劑加入到幾項臨床試驗中，但是這些藥物的表現並不好。他補充道，「這個完整的LAG-3通路要比之前認為的複雜得多。FGL1是LAG-3免疫抑制的一個主要配體，因此僅設計阻斷MHC-II配體的LAG-3藥物可能會有問題。」Chen的實驗室在1999年發現了PD-L1，並且首次開發出用於癌症免疫治療的抗PD-L1/PD-1抗體。

通過查閱科學文獻，Chen和他的同事們發現MHC-II是實現LAG-3免疫抑制的主要配體的證據少得可憐。為了確定到底是何種機制在起作用，Chen團隊利用他們開發出的「Receptor Array」系統，首先研究了LAG-3是否與其他的配體結合，其中這種系統能夠單獨地產生幾乎所有的人類細胞膜蛋白，隨後分析這些蛋白如何與其他的分子相互作用。這項實驗首次清晰地表明LAG-3與FGL1蛋白結合。

隨後在利用小鼠模型開展的研究中，這些研究人員證明不論是通過基因工程，還是利用抗體藥物移除FGL1都會增加T細胞的活性。此外，這些小鼠經常慢慢地患上輕度的自身免疫疾病。這兩項研究結果均表明這種蛋白確實會抑制T細胞活性。再者，在小鼠癌症模型中，阻斷FGL1/LAG-3相互作用增強了T細胞活性並減緩了腫瘤生長。

接下來，Chen團隊發現FGL1在多種人類癌症（包括肺癌和黑色素瘤）中具有驚人的高水平。他們還發現，這些癌症患者血液中較高水平的FGL1與預後不良和對抗PD-1/PD-L1療法產生抵抗性存在關聯。

Chen說，簡而言之，「在我們能夠開發有效的LAG-3癌症免疫治療藥物之前，我們需要關注FGL1/LAG-3相互作用的基本性質。」

參考資料：

Jun Wang et al. Fibrinogen-like Protein 1 Is a Major Immune Inhibitory Ligand of LAG-3. Cell, 2018, doi:10.1016/j.cell.2018.11.010.

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