Cell Stem Cell：重大進展！將人成熟的血細胞直接重編程為一類新的神經幹細胞

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2019年1月3日/生物谷BIOON/---在一項新的研究中，來自德國癌症研究中心(DKFZ)和海德堡幹細胞技術與實驗醫學研究所(HI-STEM)的研究人員首次成功地將人血細胞直接重新編程為一種以前未知的神經幹細胞。這些誘導性幹細胞類似於在中樞神經系統的早期胚胎髮育期間形成的幹細胞。它們能夠在實驗室中進行修飾和無限期地增殖，並且代表著一種用於再生療法開發的候選對象。相關研究結果於2018年12月20日在線發表在Cell Stem Cell期刊上，論文標題為「Identification of Embryonic Neural Plate Border Stem Cells and Their Generation by Direct Reprogramming from Adult Human Blood Cells」。論文通訊作者為Andreas Trumpp和Marc ChristianThier。

多能性的胚胎幹細胞能夠無限制地增殖併產生所有可能的細胞類型。2006年，日本科學家Shinya Yamanaka認識到，這樣的多能性幹細胞也能夠在實驗室中由成熟的體細胞經重編程後產生。四種遺傳因子足以讓成熟的體細胞逆轉正常的發育過程併產生所謂的與胚胎幹細胞具有相同性質的誘導性多能幹細胞(ips細胞)。Yamanaka因這一發現於2012年獲得諾貝爾醫學獎。

Trumpp說，「這是幹細胞研究的一個重大突破。這尤其適用於德國的研究，這是因為在那裡，產生人胚胎幹細胞是不允許的。幹細胞在基礎研究和開發旨在恢復患者病變組織的再生療法中具有巨大的潛力。然而，這種重編程也存在著問題：比如，多能性幹細胞能夠形成稱為畸胎瘤的生殖系腫瘤。」

Trumpp團隊首次成功地將成熟的人細胞重編程為一種特定類型的能夠幾乎無限增殖的誘導性神經幹細胞，他們稱之為誘導性神經板邊界幹細胞(induced neural plate border stem cell, iNBSC)。Thier解釋道，「像Yamanaka那樣，我們使用了4種遺傳因子，不過使用了4種不同的遺傳因子用於我們的重編程中。我們認為，我們的遺傳因子將允許重編程到神經系統發育的早期階段。」

在過去，其他的研究團隊也將結締組織細胞重編程為成熟的神經細胞或神經前體細胞。然而，這些人工產生的神經細胞通常不能增殖，因此不能用於治療目的。針對這個問題，Trumpp 解釋道，「通常而言，這是不同細胞類型的異質混合物，它在生理條件下可能不存在於體內。」

通過與來自奧地利因斯布魯克大學的幹細胞研究員Frank Edenhofer以及來自DKFZ和海德堡大學醫院的神經科學家Hannah Monyer一起，Trumpp和他的團隊如今成功地將皮膚和胰腺中的結締組織細胞以及外周血細胞重編程為誘導性神經幹細胞。Thier說，「這些細胞的起源對對所產生的幹細胞的性質沒有影響。」特別地，在沒有侵入性干預的情況下利用患者的血液獲得神經幹細胞的可能性是在未來開發治療性方法的一個決定性優勢。

值得注意的是，這些重編程細胞是同質細胞類型，類似於一種在神經系統的胚胎髮育期間存在的幹細胞。Thier說，「在早期胚胎大腦發育過程中，相應的幹細胞存在於小鼠體內，也很可能存在於人體中。我們在這項研究中描述了哺乳動物胚胎中的一種新的神經幹細胞類型。」

這些iNBSC具有廣泛的發育潛力。iNBSC具有增殖能力和多能性，能夠朝兩個方向進行發育。一方面，它們能夠選擇產生中樞神經系統中的成熟的神經細胞和神經膠質細胞的發育途徑。另一方面，它們也能夠發育成神經嵴細胞，這些神經嵴細胞產生不同的細胞類型，比如周圍敏感性的神經元，顱骨的軟骨細胞或骨細胞。

因此，iNBSC成為為個體患者產生多種不同細胞類型的理想基礎。Thier解釋道，「這些細胞具有與供者相同的遺傳物質，因此可能被免疫系統自我識別，並且不會遭受免疫排斥。」

正如這些研究人員在他們的實驗中所證實的那樣，CRISPR/Cas9基因剪刀可用於修飾iNBSC或修復遺傳缺陷。Trumpp說，「因此，它們對於基礎研究和尋找新的活性物質和開發再生療法(比如對患有神經系統疾病的患者而言)都很有意義。但是，在我們將它們用於患者身上之前，開展大量的研究工作仍然是有必要的。」

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