吳健雄教授：2018年肝癌有哪些爭議、新技術、新葯？｜年終盤點

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時光荏苒間2018年匆匆而過，嶄新的2019年已經悄然到來。在這新舊交接之際，《醫學界》特邀請權威專家盤點了不同癌種領域的年度進展，以饗讀者。今天首先由中國醫學科學院腫瘤醫院肝膽外科主任吳健雄教授和柳雲賀醫生跟大家分享肝癌防治的現狀和進展。

文丨吳健雄 柳雲賀 中國醫學科學院腫瘤醫院

來源丨醫學界腫瘤頻道

我國是肝炎大國，同時也是肝癌大國，全球每年有74萬多新發病例，其中約55%在中國。那麼，肝癌的治療重點是什麼，如何提高治癒率，在過去的一年裡肝癌的防治工作又有哪些值得注意的新進展？筆者結合本專業的發展現狀及自己的臨床應用研究，在此和讀者朋友們分享一些淺見。

01

肝癌的發病率居高不下，並趨於老年化

肝癌的發生與肝炎病毒（乙肝病毒或丙肝病毒）感染、黃曲霉素暴露、飲酒、代謝綜合征、肝癌家族史等因素有關，其中肝炎病毒感染和黃曲霉素暴露是導致肝細胞癌最重要的相關因素。

乙肝疫苗的使用（一級預防）在青年人群肝癌的防治中起到巨大作用，同時，隨著生活水平的提高、衛生條件的改善，年輕人飲食中黃曲霉素的暴露水平降低，以及膳食結構的改變對肝癌發病率下降也起到顯著影響。

然而，丙肝病毒感染人群的增加和人口老年化仍是導致肝癌發病率增高的主要因素。新近的流行病學研究表明，60-69歲年齡組是我國肝癌高發人群。年齡越大，暴露於危險因素的時間越長，致癌的可能性就越大。又因隨著年齡增長，組織器官和細胞的生理機能逐漸減退，且肝臟的血流量及再生能力亦逐漸降低，對肝癌的治療都將造成不利影響，必將增加治療的危險和難度。

02

中央型肝癌仍是肝癌診治的難點

中央型肝細胞癌（以下簡稱中央型肝癌）是指與肝靜脈、門靜脈、膽管系統肝內主幹分支或肝後下腔靜脈粘連，或距離小於1cm的肝細胞癌。該部位腫瘤緊鄰肝內外重要管道，較周圍型肝癌更易侵犯大血管和膽管分支而發生肝內、肝外轉移，也可能壓迫重要管道引起相應嚴重併發症，預後往往較差。該部位腫瘤因位置特殊，手術無法達到1cm的相對安全切緣，加之手術難度和風險均較大，以往通常認為是手術禁區，其他治療方式取得的治療效果亦不佳，成為西醫治療肝癌的難點。

筆者所在研究團隊，即中國醫學科學院腫瘤醫院肝膽外科肝癌治療組，經過10餘年探索，取得可喜成果，目前中央型肝癌的切除率、生存率和生存質量達到世界領先水平。這與肝癌治療的整體及微創觀念、手術方式及技巧、多學科協作理念等多方面因素有關。

03

手術仍是肝癌最有效的治療方式

近年來，肝癌的各種治療方式，如介入、消融、放療、靶向藥物等都在不同程度發展，但對於具有手術指征的患者，手術目前仍是最有效的治療方式。

但大家應該注意一點，肝癌是全身性疾病的局部表現，治療上一定要有整體意識，不能為了切腫瘤而切腫瘤，手術治療的根本目的是提高患者的治癒率和生存率，改善生活質量。手術會帶來身體免疫力的降低，在此過程中必須堅持微創意識，從每個角度、每個操作都要考慮到在治療腫瘤的同時帶給患者最少的損傷。

微創肝臟腫瘤外科至少包括三方面內涵：微小切口，即腹腔鏡技術；肝臟切除微創化，即精準肝切除；精確血流阻斷。我們從這三個方面具體介紹本研究組的一些經驗及技術。

腹腔鏡技術

目前腹腔鏡技術因其切口微小、視野放大、恢復快速、併發症發生率低等優點發展得如火如荼，在婦瘤科、胃腸科、胸科等領域應用得較為廣泛。在肝膽外科領域，也是方興未艾，在一些大型三甲醫院，幾乎成為肝臟腫瘤切除的常規手術方式。從近年來學術交流會議及繼續教育的內容來看，腹腔鏡技術仍是外科領域關注的熱點，也是未來發展的趨勢。

但今年《新英格蘭醫學雜誌》連續發表了兩篇文章，指出與傳統開腹手術相比，腹腔鏡宮頸癌根治性切除手術，在術後死亡風險及複發風險上顯著提高。這一結論不可謂不令人震驚，當然具體原因還沒有找到，作者分析可能是造CO₂氣腹時腫瘤細胞播散等。

雖然說國外的研究和國內的結果不一定一致，畢竟國內普遍認為腹腔鏡手術的遠期療效是不弱於開腹手術的，在宮頸癌手術的結果也不能推廣到所有外科領域的腹腔鏡手術上，但這一結論是否應該引起我們的注意，並對發展火熱的腹腔鏡技術的適應症作更全面的思考和更深入的研究？相信國內對於這個領域更全面更細緻更長久的研究會逐漸開展起來，筆者也期待相應結論的發表。

精準肝切除技術

近年來，對於肝膽外科技術，與腹腔鏡技術同步發展的，是精準肝切除技術，這是精準醫學理念在肝膽外科領域的具體表現，也是腹腔鏡技術應用的一個內涵。

以中央型肝癌為例，手術方式通常分為半肝（或擴大半肝）切除術和肝中葉（包括規則或不規則）切除術，國外文獻多建議行半肝切除術，以此爭取相對根治機會，這可能與國外患者肝硬化不甚普遍有關。

結合我國患者肝硬化明顯這一現狀，若採用擴大右半肝或左半肝切除術，不僅創傷較大且易發生肝功能衰竭等嚴重併發症。而肝中葉切除術手術難度更大，對技術要求更高，需要對肝內管道走行十分熟悉並具有嫻熟的操作技巧，手術時要注意保存剩餘功能肝臟的血流供應、靜脈血迴流、膽汁引流等情況。

本研究組提出個體化肝中葉切除技術，經過10餘年的臨床應用研究，取得了滿意的治療效果。個體化的肝中葉切除術，即結合腫瘤位置、大小、與重要管道關係、肝硬化程度、肝功能狀況及全身其他重要臟器功能狀況等因素而選擇肝中葉的切除範圍，即：①肝中葉切除，②肝IV段切除，③肝V、VIII段切除或聯合兩肝段切除，④中央區不規則切除。

在保證腫瘤完全切除的前提下，盡量保留正常功能的肝組織，可有效地保護機體的免疫功能，減免術後肝功能衰竭發生。

血流阻斷技術

肝臟手術的另一個關鍵點在於血流阻斷技術的合理應用。Pringle法操作簡便，能夠有效控制術中失血，在國內外肝臟外科臨床實踐中得到廣泛應用，但對於手術時間較長的肝硬化患者，Pringle法更易造成全肝缺血缺氧損傷。

目前，各種區域血流阻斷技術不斷提出，其共同點為：術中阻斷荷瘤肝葉或肝段相應的血管血流，保留非荷瘤肝組織的正常血供。

筆者在臨床實踐中提出了肝區域選擇性適時血流阻斷技術（selective and dynamic region-specific vascular occlusion technique, SDRVO），具體措施為：在切肝過程中，在肝外將肝血流阻斷分為肝右葉、左內葉、左葉及尾葉四個區域進行，根據腫瘤累及的肝段所在區域，決定不同區域、不同關鍵時間的出、入肝血流阻斷，極大限度地避免肝臟缺血缺氧的範圍，最大限度地縮短切肝血流阻斷時間，同時又始終保留門靜脈血流通暢，避免消化器官的淤血，從而有效減少術中出血、減輕肝損傷、促進術後康復。

04

加強整體觀與精準化協同是肝癌治療的發展方向

多學科協作是提高療效的必由之路。目前，多學科專家協作組（multipledisciplinary team，MDT）的診療模式已在國內多個中心開展，這一理念已深入人心，是腫瘤治療的大勢所趨。通過這一模式，綜合各學科治療優勢，合理序貫安排各種治療方法，為癌症的規範化、個體化診療提供指導。

而肝癌的治療也是如此，筆者所在肝膽外科研究組聯合院內外其他專業科室，包括介入科、放療科、腫瘤內科、影像科、病理科、超聲科、營養科、心理科、肝病內科、中醫科等，每周定期組織多學科聯合診療會，對疑難病例進行多學科會診制定診療計劃並及時實施，使患者受益。下面扼要介紹肝癌治療的幾種重要方法。

局部消融及肝血管介入治療

在肝癌的治療中，局部消融及肝血管介入治療的作用毋庸贅言：對於小於3cm的肝癌，有報道示局部消融的治療效果同手術是一樣的，而介入的應用更為廣泛，特別是首診的肝癌患者僅有約20%-30%能直接手術，其餘大部分患者可能都要接受肝血管的介入治療。

而治療過程中要特別注重對患者的精神鼓勵和心理幫扶，要重視營養支持治療的管理，以及應該重視中國傳統中醫藥與西醫肝病內科協同治療的積極作用，如扶正、調理、護肝及抗病毒治療等。必須強化整體意識，避免過度治療。

放射治療

這裡值得一提的是，近年來，隨著技術不斷發展、理念不斷更新，作為腫瘤三大治療手段之一的放射治療在肝癌的治療中取得了良好效果。

對於肝癌合併門靜脈癌栓、肝靜脈癌栓或下腔靜脈癌栓的患者，不論從已報道的研究成果，還是從本研究組觀察到的臨床效果來看，術前放療可使大部分患者原發腫瘤縮小，對於癌栓效果更好，為大部分患者贏得了更好療效的手術機會。

中央型肝癌手術切除因無法達到1cm安全切緣，聯合術中瘤床放療通過直視下放置限光筒，既提高靶區劑量，又能最大限度地保護周圍正常組織，進行單次大劑量照射，生物學效應好。本研究組的一項前瞻性研究表明，中央型肝細胞癌手術切除聯合術中瘤床放療具有較好的安全性及可行性。

同樣是針對手術切除面臨的窄切緣、甚至是裸切緣情況，本研究組首次報道了肝細胞肝癌窄切緣術後輔助放療前瞻性隨機對照研究的結果：與單純窄切緣手術組相比，窄切緣手術聯合術後放療組的總生存（OS）率和無病生存（DFS）率均有顯著優勢。該研究顯示術後輔助放療可彌補窄切緣手術的不足，而且未帶來明顯的不良反應，為進一步深入研究奠定了基礎。

05

藥物治療可能開啟肝癌治療的新時代

傳統化學治療

以往認為，晚期肝癌傳統內科藥物治療的療效不理想，但2013年的EACH研究數據顯示，含奧沙利鉑的FOLFOX4方案在整體反應率、疾病控制率、無進展生存期、總生存期方面，均優於傳統化療藥物阿黴素，且耐受性和安全性較好。因此，奧沙利鉑在我國被批准用於治療不適合手術切除或局部治療的局部晚期和轉移性肝癌。

分子靶向治療

分子靶向治療，特別是抗血管生成是肝癌藥物治療的基本策略。美國FDA於2007年12月批准索拉非尼為晚期肝癌治療一線用藥，並於2017年5月批准瑞戈非尼作為二線用藥治療既往索拉非尼失敗的肝細胞癌。

需要關注的是，2018年3月日本批准了侖伐替尼作為治療肝癌的一線藥物，2018年9月我國藥品監督管理局也批准了侖伐替尼用於無法切除的肝癌的一線治療，因為有研究表明侖伐替尼有不劣於索拉非尼的療效。

而CELESTIAL研究（III期臨床研究）證實卡博替尼在延長晚期肝癌的OS方面效果佳，預示其有可能作為另外一種抗肝癌的二線藥物。

2018年ASCO會上，REACH-2試驗結果顯示，針對AFP＞400ng/ml的索拉非尼治療失敗的肝癌患者，與安慰劑相比，Ramucirumab無論在總生存還是無進展生存時間上都為患者帶來了獲益。

免疫治療

近年來免疫治療研究火熱。2017年ASCO 報道的一項關於PD-1抑製劑Nivolumab的研究初步表明，Nivolumab作用於未使用及使用過索拉菲尼失敗的肝癌患者，其OS分別為28.6個月和15個月。美國FDA 已於2017年9月批准Nivolumab作為肝癌的二線藥物。

而其他針對抗PD-1、PD-L1、CTLA-4抗體的免疫藥物，以及聯合分子靶向藥物的多項研究，目前正在開展中。本研究組目前參與的一項細胞免疫研究，即擴增活化的淋巴細胞（EAL）在高複發風險原發性肝細胞癌外科根治性切除術後預防複發的有效性和安全性的多中心、隨機、開放標籤的II期臨床研究，目前正在招募患者。

專家簡介

吳健雄教授

吳健雄，醫學博士、主任醫師、博導。國家癌症中心/中國醫學科學院/北京協和醫學院腫瘤醫院學術委員會委員、肝膽外科主任。美國UCLA醫療中心訪問教授，第461次和611次香山科學會議執行主席，國際肝膽胰外科協會(IHPBA)成員，海峽兩岸醫藥衛生交流協會常務理事、腫瘤防治專家委員會主任委員、全國肝癌專業學組主任委員，中華醫學會腫瘤學分會肝癌學組委員、腸外腸內營養學分會常務委員、北京分會腸外腸內營養學專業委員會副主任委員，中國抗癌協會腫瘤營養與支持治療專業委員會常務委員，中國醫師協會結直腸癌肝轉移專業委員會副主任委員、外科醫師分會肝臟外科醫師委員會第一屆委員會委員、腫瘤防治規範化培訓工作委員會肝臟腫瘤專家組委員，北京腫瘤學會理事，中華醫學科技獎評審委員會委員，北京市醫療事故技術鑒定專家委員會委員。

（本文為醫學界腫瘤頻道原創文章，轉載需經授權並標明作者和來源。）

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