超級CAR來了，看看它是怎麼設計的

CAR-T細胞療法是腫瘤界一顆冉冉升起的新星，它有望成為癌症的終極療法。然而，目前的CAR-T療法存在著三個重要缺陷：靶向性差、適應能力有待提高、響應強度無法靈活調節。針對這些問題，波士頓大學的華人科學家Wilson W. Wong教授帶領的團隊研發出了一種新型CAR-T細胞（SUPRA CAR-T細胞），其特點是「分離、通用、可編程」。它能夠自發「升級」結合多種抗原，不需要人們對它進行重編程，它就能夠改變攻擊的靶點，變異的腫瘤細胞也逃不過它的法眼。它也可以自動調節T細胞的活性，將治療的副作用降至最低。它還能夠根據不同的細胞類型，控制細胞特異的信號傳導。這些特性有助於它阻止腫瘤複發、降低副作用，以及提高特異性。

SUPRA CAR-T系統的設計

這個超級CAR由兩種成分組成，一個是T細胞表面的「通用」受體，另一個是專門靶向腫瘤細胞的「適配器」分子。「通用」受體包括胞內信號域和胞外亮氨酸拉鏈，腫瘤「適配器」則包括同源亮氨酸拉鏈和單鏈抗體。單鏈抗體與腫瘤表面的抗原結合，「適配器」亮氨酸拉鏈再去結合通用受體的亮氨酸拉鏈，激活通用受體。SUPRA CAR-T細胞與以往用於治療的CAR-T細胞不同的地方在於，它能不經過「重編程」就對多種抗原作出反應，有效抑制腫瘤複發。當腫瘤細胞出現靶點基因突變時，研究人員只需要向患者體內注入一批新抗體，而不必對T細胞進行重編程。這大大節約了治療的費用。

圖1 常規CAR和超級CAR的比較

這個分離的CAR設計有一個特點，即，它能夠通過多種機制調節T細胞的活性，例如調節「通用」受體胞外區或「適配器」分子亮氨酸拉鏈親和性、調節腫瘤抗原和「適配器」親和性、改變「適配器」分子濃度、調節「通用」受體的表達。Wong教授團隊檢測了SUPRA CAR系統靶向多種抗原的能力。首先，他們對人源初始CD8 T細胞進行了編程，使它表達RR通用受體。然後，他們設計了三個不同的「適配器」，它們分別靶向三個常見的腫瘤抗原α-Her2、α-Axl和α-間皮素。編程的CD8 T細胞在體外與表達Her2、Axl和間皮素的髓系白血病細胞共培養，研究人員加入了「適配器」分子後，T細胞殺死了相應的腫瘤細胞。

圖2 SUPRA系統藉助不同的「適配器」分子，靶向多個抗原。

調節SUPRA CAR-T活性的競爭性「適配器」

許多接受CAR-T細胞療法的患者都會遭遇細胞因子風暴，嚴重時可致命，因此調節CAR-T細胞活性就成為了目前科研工作中的一個重點。Wong教授團隊使用一種競爭性的「適配器」分子，去結合其他的「適配器」分子，抑制T細胞表面「通用」受體的活性。

圖3 抑制超級CAR系統活性的競爭性「適配器」

三種競爭性亮氨酸拉鏈均可結合至靶向腫瘤的「適配器」，它們的親和性不同，所以對T細胞抑制的程度也不同。

SUPRA CAR-T系統的控制

對腫瘤的靶向治療而言，「脫靶」一直是一個亟待解決的問題。科學家們一直使用腫瘤細胞表面的CD19 Her-2、CD19 CD20等分子去識別癌細胞。最近，也出現了識別CD22和CD123的CAR。然而，腫瘤細胞仍可通過關閉或下調這些分子的表達躲過免疫系統的攻擊。因此，人們需要對T細胞進行重編程，使它能夠靶向癌細胞表面的其他抗原。SUPRA CAR-T細胞的問世，讓人們不需要對T細胞進行基因上的改造，就能使它靶向不同的抗原。

腫瘤靶向治療的另一個局限性在於識別單一特異性抗原，它決定了腫瘤的特徵和毒性。目前已研發出可識別多種抗原的CAR-T細胞，這提高了CAR-T細胞療法的特異性。然而，這些受體針對的抗原過於單一，T細胞靶向治療的風險不容忽視。研究人員使用了Axl作為安全性標誌物，將它與Her-2「適配器」分子相結合，使Her-2「適配器」分子無法與通用受體反應，保護了Her2 /Axl 的細胞。

圖4 超級CAR用於細胞選擇

Axl作為安全性標誌物，能夠抑制超級CAR-T細胞活性。

新型CAR-T細胞的出現，有望提高細胞療法的靈活性、特異性和安全性。它能夠不經過「重編程」的步驟，直接靶向多種抗原。而SRPRA CAR的靈活性和功能性，又是目前所有生物分子標記的抗體中最高的。希望這種能夠靶向多種抗原、控制T細胞活性以及控制多種細胞特異性信號通路的SUPRA CAR系統能夠早日用於臨床治療，為廣大患者帶來福音！

2019年5月17-18日，生物谷將在上海舉辦第十屆細胞治療國際研討會，本次會議以加快中國細胞治療產品的上市為主題，邀請一線專家學者過來探討熱點議題，期待您的參與！

會議名稱：2019（第十屆）細胞治療國際研討會

會議時間：2019.05.17-2019.05.18

會議地點：上海

會議議題：

主會場：加快中國細胞治療產品的上市

- 全球細胞治療政策與分析

- 細胞治療產品監管與審批

- 細胞治療產業未來發展趨勢

- 細胞治療產品質量控制

- 圓桌討論：如何加快中國細胞治療產品的上市？

分論壇一：基因編輯與細胞治療

- 基因編輯與通用CAR-T

- 非病毒載體的基因治療

- 罕見病的基因治療

- 新型基因編輯技術

- 基因及細胞治療的定價策略

- 基因及細胞治療的倫理問題

分論壇二：細胞治療臨床研究

- CAR-T治療血液腫瘤臨床進展

- CAR-T治療實體瘤進展: 如何克服TME

- CAR-T聯合其他免疫治療

- 幹細胞臨床試驗進展

- 細胞治療產品的安全性與風險管理

分論壇三：細胞治療生產製造工藝

- CAR-T自動化設備及生產工藝

- GMP級的病毒載體製備

- 細胞治療工藝中的質量源於設計

- 細胞冷鏈運輸的全流程數字化管理

- 基因及細胞治療CDMO

分論壇四：細胞治療產品註冊與申報

- 實施按「藥品」監管後的細胞治療產品註冊與申報要求

- 臨床試驗數據的完整性與合規

- 如何使用境外臨床數據

- 對細胞治療產品的工藝穩定性的考量

- CAR-T美國註冊臨床申報的藥學技術要求

分論壇五：細胞治療創新技術

- 基於γδ T細胞開發的細胞療法

- 基於巨噬細胞的CARMA技術

- 可以治療免疫疾病的CAR-Treg

- 基於溶瘤病毒的細胞療法

- CAR-NK與CAR19-iNKT

註冊收費：

參會和媒體合作：

何春幸

贊助和大會諮詢：

湯海榮

張嘉斌

參考文獻

Cho et al., Universal Chimeric Antigen Receptors for Multiplexed and Logical Control of T Cell Responses, Cell (2018), https://doi.org/10.1016/j.cell.2018.03.038

喜歡這篇文章嗎？立刻分享出去讓更多人知道吧！