學點知識 | 發明「糖丸」的老人走了，謝謝你，給了中國兒童甜蜜的守護

圖片：視覺中國

消滅我國小兒麻痹症的病毒學家顧方舟逝世，如何評價他的一生？

知友：Vigorous Cooler

（200+ 贊同，生物病毒、病毒學話題優秀回答者）

一生一世一件事，糖丸盡掃麻痹兒。

衷心希望，免疫程序的調整能在國內消除疫苗相關麻痹型脊髓灰質炎病例（VAPP），這應該也是顧老最後的願望。

甜蜜的保護——一生一世一件事，糖丸盡掃麻痹兒

謹以此文紀念顧方舟教授 by Vigorous Cooler

1. 脊髓灰質炎病毒的發現

2. 脊灰病毒的致病與危害

3. 脊灰疫苗的研發與試驗

4. 脊灰減毒活疫苗的國內引入與試製試用

5. 糖丸的問世與國內脊灰野毒的消滅

在過去的 2018 年，我們送走了給我們創造出武俠世界的金庸前輩，送走了描繪出歐美 superhero、外加超級電影「客串王」的斯坦·李。也在 2018 年送走了很多科學界的巨擘，包括楊振寧的弟子。

但是悲劇並未隨著 2018 收尾而結束，新的一年，在共和國成立 70 周年的前夕，2019 年 1 月 2 日，一個為健康共和國的目標奉獻了一生的人，尤其讓我們這些受益者不能遺忘的人，離開了我們。

脊髓灰質炎糖丸的創製者——顧方舟教授因病於北京逝世。

脊髓灰質炎是一種古老、危害大、重症患者後遺症嚴重的傳染病。早在古埃及的壁畫上就有了得過「小兒麻痹」的祭司。我國古代也有「小兒驚癱」的記載。

這種古老的疾病在世界各地都有流行，無論何地，都有受害者。

這種危害極大的疾病，它的病原體在 1909 年被奧地利醫學家卡爾·蘭德斯坦納（發現 ABO 血型的人）等人發現。但是這並不能阻止疾病流行，但是為後續的疫苗研發打下了堅實基礎。

脊髓灰質炎病毒，可以通過口腔進入，可以在咽部和腸道的淋巴組織增殖，尤其是扁桃體和迴腸處的集合淋巴結。分別能複製 3~4 周和 5~6 周。

大部分感染的患者，病毒會通過淋巴組織入血，但是一般不嚴重，並且被機體免疫系統消滅後到此結束，但是一小部分患者（人數可以是感染人數的 1/60 到 1/6000）這一步會有大量病毒增殖，並且侵犯脊髓等中樞神經系統，尤其是脊髓的前角運動神經元。根據感染的後果，可能會導致患者癱瘓，所以「小兒麻痹」是一個比較貼切的稱呼。

但是除了「小兒麻痹」之外，還有的患者因為呼吸中樞感染受損，導致無法進行自主呼吸，這就需要人工提供外源壓力提供呼吸，這種患者一輩子都要住進一個「棺材」一樣的「鐵肺」里，雖然這種重症患者的比例很小，但是架不住流行季里感染率高，所以在上個世紀，脊髓灰質炎病毒的危害真的是非常非常的大。

最著名的「小兒麻痹」患者，恐怕非羅斯福總統莫屬了。而且他還不是小時候得的病，而是 39 歲時候被感染，並且留下了下肢癱瘓的後遺症。他在 1938 年設立了全美小兒麻痹症基金會，開始支持疫苗的研發工作。

在上世紀 50 年代開始就有兩個主要團隊研製脊髓灰質炎的疫苗，並最終實踐檢驗可行、效果良好。兩位主人公就是——

索爾克 Jonas Salk （Salk） IPV（Salk 苗）——注射滅活疫苗

薩賓 Albert Sabin（sabin）OPV（Sabin 苗）——口服減毒活疫苗

他們之間的逸聞八卦，有興趣的同學可以自己八一八，反正總的來說就是經典疫苗學派（減毒活疫苗）瞧不上索爾克的滅活疫苗策略，但是畢竟他成功了，而且很高風亮節（放棄申請專利）。所以 Salk 在美國人盡皆知，雖然要打三針，很繁瑣，但是比較安全（雖然後續有一次疫苗領域非常重大的事故）。

而 Sabin 在 Salk 之後，通過多次傳代減毒，最後終於拿到了脊髓灰質炎病毒三種型別的全部減毒毒株，可是美國人已經有減毒活疫苗了呀，這種活的（減毒的）有可能還有殘留毒性（回復突變）的疫苗怎麼推廣呢？

嗯？老對手蘇聯還沒疫苗，找他們試藥去。

「I have studied the effects of our new lots of polio vaccine in 100 adult volunteers and during the next few days shall give it to my wife and 2 children as well as to our neighbors and their children.」 —Albert Sabin, 1957

Sabin and the Cold War Because Salk vaccine was used so extensively in the United States, Sabin had to go overseas in the late 1950s to find people for his clinical trials, in the Belgian Congo and, on a massive scale, in the Soviet Union. An American was able to conduct an extensive polio vaccine trial in the Soviet Union at the height of the cold war because the fear of polio was stronger than political differences.

「After getting satisfactory results of tests of your vaccine in 20,000 children we are going to prepare from your strains (1956) material for vaccination of 2?3 million people more, and after thorough laboratory tests of this vaccine, to use it in our country in 1959.」 —Dr. Mikhail Chumakov to Albert Sabin, letter of December 26, 1958

Sabin 拿到疫苗之後，找了 100 個志願者，他老婆和孩子已經鄰居和孩子試了，安全。但是 Salk 疫苗已經在美國用了呀，怎麼辦？50 年代末，Sabin 帶著毒株去蘇聯（USSR）了，在蘇聯進行了大規模的臨床實驗，先期 2 萬人後期百萬人。1959 年開始在蘇聯使用。

Widespread use of the Sabin live attenuated poliovirus vaccine has had tremendous impact on the disease worldwide, virtually eliminating it from a number of countries, including the United States. Early proof of its safety and effectiveness was presented in 1959 by Russian investigators, who had staged massive trials in the USSR, involving millions of children. Their positive results were at first viewed in the United States and elsewhere with some skepticism, but the World Health Organization favored proceeding with large-scale trials, and responded to the claims made by Russian scientists by sending a representative to the USSR to review in detail the design and execution of the vaccine programs and the reliability of their results. The report that followed was a positive endorsement of the findings and contributed to the acceptance of the Sabin vaccine in the United States, where it has been the polio vaccine of choice since the mid-1960s.

在 WHO 核實臨床試驗細節之後，Sabin 疫苗才返回美國，並在 60 年代中期開始使用。

【後來因為減毒疫苗造成的疫苗衍生感染，最後全美又全部換用 Salk 滅活苗則是後話了】

中華人民共和國在 1949 年成立之後，疫病流行的現狀讓領導人萬分揪心。

1953 年南通發生脊灰流行，隨後上海、濟南、青島等地相繼報告，發病率高達十萬分之三十六至十萬分之五十三。我國衛生部隨後在 1954 年就把脊灰列入了法定傳染病報告病種。

1957 年，顧方舟等搜集患者糞便，從北京、上海、天津、青島等十二處患者的糞便中分離出脊髓灰質炎病毒並成功定型，並發表了《上海市脊髓灰質炎病毒的分離與定型》。用病原學和血清學的方法證明了 I 型為主的脊灰流行。

正值當時「全面學習蘇聯」，衛生部在 1959 年初，派遣了

中國醫學科學院 病毒系

顧方舟、董德祥

北京生物製品研究所

聞仲權

成都生物製品研究所

蔣競武

四人前往蘇聯學習脊灰滅活疫苗（死疫苗）技術。

四個人到蘇聯之後，Sabin 疫苗剛問世，四個人覺得活疫苗應該更符合我國的國情（底子薄、經濟弱，工業水平低下的農業國），顧方舟等請示國內後轉去學習減毒苗的生產檢定技術。當時 Sabin 正在蘇聯訪問，贈送了我們訪問人士脊灰病毒三個型別的毒種。

根據我國國情，若想消滅脊灰只能採用活疫苗的技術路線，因為死疫苗的生產和普遍注射免疫接種是我國財力、物力和人力所不能承受的。主動向中國醫學科學院提出報告，建議我國走活疫苗的技術路線。這項建議被醫科院和衛生部採納。

1959 年 10 月，攜帶毒種歸國。衛生部決定在醫科院病毒所、北京生研所、成都生研所和檢定所進行疫苗的試製研究。1960 年 3 月成功，4 月開始在上海、青島、南寧、昆明等城市（12 個）400 萬兒童進行了免疫效果和安全性觀察。

結果發現口服 I、II、III 型單價疫苗（每次間隔一個月）後抗體陽轉率 80% 以上，服用疫苗後沒有明顯的臨床反應，證明疫苗安全有效！

1958 年衛生部就決定在昆明建立猿猴站（中國醫學科學院 醫學生物學研究所），1960 年 7 月完工，北京生研所的試製工作收尾，後續工作全部轉移到昆明進行研究。

疫苗生產出來是液體的，也就是培養基了，這個味道肯定不好。味道不好小孩能樂意吃嗎？

而且疫苗分發的時候是濃縮劑量，使用前要稀釋，在農村地區，這些稀釋後的容易失效，使用很不方便。

所以顧方舟、聞仲權、董德祥在 1962 年元月初，去上海和信誼藥廠協作，擬定計劃加工成疫苗糖丸，當年一季度試製加工成功，經過檢定及人群試服達到要求。

年底前在北京上海雲南試服，1963 年開始有信誼藥廠投產 1 千萬人份發多個地區進行服用，很受歡迎，效果與液體活疫苗相同。1964 年開始全國供應，成為我國消滅脊灰的強大武器。

這個糖丸就是顧方舟教授一生最大的貢獻，也是我國消滅野生脊灰流行的昭明神劍。

1978 年，脊灰糖丸正式列入計劃免疫。

現行的計劃免疫中，脊髓灰質炎疫苗總共四次，在出生後 2、3、4 月各一次，等到 4 歲的時候再加強一次。

針對脊髓灰質炎，WHO 2016 年 2 月建議的方案

對於口服減活方案，去掉 2 型成分，並加至少一針滅活 IPV

IPV-OPV 貫序接種，首次接種 1 劑次或 2 劑次 IPV 後，接種≥2 劑次 bOPV 以確保腸黏膜達到足夠的保護水平，降低 VAPP 負擔。

單獨 IPV 接種，只有在維持高疫苗接種率和野生病毒輸入及傳播風險均極低的國家，才可以考慮單獨接種 IPV。

因為之前有過的疫苗衍生病例（疫苗相關麻痹型脊髓灰質炎病例（VAPP）），所以我國在 2016 年 5 月 1 日起，將第一劑，也就是 2 月份的改為 IPV。

並且因為 II 型已經全球消滅，所以 WHO 在年推薦改用二價疫苗，疫苗里去掉 II 型。所以現在小孩吃的已經不是「糖丸」而是「桔汁」了。

但是這還是值得考量的，因為第一劑次 IPV，後續 OPV 並不能保證不會出現 VAPP，而且目前也有了相關病例報告，可能後續需要現行調整至 2 針 -2 口服的免疫程序，當然最好是全部四針都是 IPV，不過這個代價和調整力度都需要非常大，人力物力等等因素。

在糖丸的助力下，我國野生型的脊灰感染已經在 1994 年絕跡。經過 WHO 核實，證實簽字確認的也是顧方舟教授等代表。

作為一名小小的受益者，感謝顧方舟教授為代表的中國脊灰人，篳路藍縷，我們大部分人都能夠健康成長，要多謝這些殫精竭慮，無私奉獻的國醫。

我相信，顧老最後的願望是疫苗相關的脊灰感染病例也儘快消失。

關於這一點，我也相信隨著免疫程序的調整，會儘快達成。

最好，世界消滅脊灰的進度越來越快，這樣就再也不需要接種脊髓灰質炎疫苗了，也就不會有 VAPP 了，像天花一樣。

顧老走好，先生之風，山高水長。

尚饗

部分參考資料：

Yale J Biol Med. 1991 Sep-Oct; 64(5): 499–512.

《中國生物製品發展史略》2003

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