教條被推翻：鱗狀皮膚癌並不需要增加葡萄糖來促進其發育和生長

加州大學洛杉磯分校Eli和Edythe Broad再生醫學和幹細胞研究中心的科學家發現，鱗狀細胞皮膚癌不需要增加葡萄糖來促進其發育和生長，這與長期以來對癌症代謝的信念相反。

這些發現可以更好地了解許多癌症的代謝需求，並為鱗狀細胞皮膚癌和其他形式的上皮癌開發更有效的療法。

由資深作者Heather Christofk和Bill Lowry領導的這項研究發表在Nature Communications雜誌上。

癌症代謝理論的基本學說是癌細胞是糖酵解的，這意味著它們比正常細胞消耗更多的葡萄糖併產生更多的乳酸。這種代謝轉變，稱為有氧糖酵解，或Warburg效應，已在數千個實驗和激發的治療中觀察到，旨在通過阻止癌細胞增加其葡萄糖消耗來阻止腫瘤生長。迄今為止，這種治療方法尚未在臨床試驗中證明是成功的。

考慮到這些臨床局限性，Christofk和Lowry開始研究增加葡萄糖消耗是否對癌症的形成和生長是不可或缺的。

他們決定以鱗狀細胞皮膚癌作為模型來解決這個問題，因為他們近年來已經對這種癌症的性質做了兩個關鍵的發現。

在2011年，他們確定鱗狀細胞皮膚癌，形成於皮膚表面的薄而扁平的細胞 - 可能來自毛囊幹細胞。毛囊幹細胞在整個人的一生中產生毛髮並且大部分保持不活動狀態，但是在新的毛髮周期中起作用，即新毛髮生長時。在2017年，他們發現毛囊幹細胞是糖酵解的，並增加他們的葡萄糖消耗，以快速激活和產生毛囊。

「這些發現引發了我們的疑問：鱗狀細胞皮膚癌細胞是否是糖酵解的，因為它們是癌細胞，改變了它們的新陳代謝，促使它們快速生長，或者因為它們起源於毛囊幹細胞的細胞是糖酵解的？」 分子，細胞和發育生物學教授洛瑞說。

為了回答這個問題，研究小組研究了毛囊幹細胞經過基因改造以限制其葡萄糖消耗的動物模型中鱗狀細胞皮膚癌的進展。具體而言，它們去除了一種叫做乳酸脫氫酶-α的基因，該基因催化細胞將葡萄糖轉化為乳酸的過程中的最後一步。使該基因失活阻止了最後一步的發生，從而導致細胞顯著降低其葡萄糖消耗。

這種變化對癌症發病率或進展沒有影響。當面對葡萄糖不足以滿足其增加的需求時，該模型中的癌細胞僅僅改變其代謝以從氨基酸谷氨醯胺獲得能量。

「這些研究結果表明，腫瘤具有代謝靈活性，可以使用除葡萄糖以外的營養來促進生長，」生物化學與分子和醫學藥理學副教授Christofk說。「了解癌症用於生長的所有營養成分對於開發能成功靶向癌症新陳代謝的藥物至關重要。」

該團隊通過使用經過基因改造以增加葡萄糖消耗的毛囊幹細胞進行逆向實驗，對他們的發現進行了雙重檢查。如果他們最初的發現不正確，刺激葡萄糖消耗會使腫瘤生長得更快 - 事實並非如此。

「這些細胞仍然會形成癌症，但它們並沒有更快地形成癌症，也沒有那麼嚴重，」洛瑞實驗室的博士後研究員，該研究的第一作者艾梅·弗洛雷斯說。「該疾病的行為和進展與葡萄糖消耗減少的模型中觀察到的疾病非常相似。」

作為下一步，該團隊將進行實驗，以確定減少葡萄糖和谷氨醯胺的消耗是否可以阻止鱗狀細胞皮膚癌的生長。

「如果限制癌症對這兩種營養素的攝入量是有效的，那麼這就意味著以聯合療法的形式走向臨床，」洛瑞說。

已經有一些證據表明這種聯合治療可以治療鱗狀細胞肺癌。David Shackelford是肺癌和重症監護醫學部門的副教授，也是加州大學洛杉磯分校Jonsson綜合癌症中心Christofk和Lowry的同事，他發現鱗狀細胞肺癌在無法增加葡萄糖消耗時會代謝谷氨醯胺。

Shackelford和他的合作者 - 包括Christofk--也發現了兩種候選藥物，當它們結合使用時，可以通過減少這兩種營養素的攝取來阻止鱗狀細胞肺癌的生長。

Lowry警告說，儘管有這些令人鼓舞的發現，將鱗狀細胞癌聯合療法引入人類的道路還很漫長。「你為潛在治療添加的每種藥物都有其自身的風險和副作用，因此識別和檢測對人類安全有效的聯合療法是一個漫長而艱巨的過程，」他說。

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