終篇｜馬飛教授帶你看2018年晚期乳腺癌治療進展

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繼HR+早期乳腺癌（最最全面的乳腺癌2018年度學術盤點來了！| HR+早期乳腺癌篇）和HER2+早期乳腺癌（續篇 | HER2+早期乳腺癌2018年度學術盤點來了！）之後，今天繼續和大家分享終篇：國家癌症中心/中國醫學科學院腫瘤醫院馬飛教授帶來的2018年晚期乳腺癌研究進展盤點！

文丨馬飛 國家癌症中心/中國醫學科學院腫瘤醫院

來源丨醫學界腫瘤頻道

晚期乳腺癌治療進展

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晚期HR+乳腺癌進展

■ MONALESSA-7和POLAMA-3研究：證實CDK4/6抑製劑生存獲益

CDK4/6抑製劑是ER+HER2-晚期乳腺癌近些年來最重要的突破，其聯合內分泌一線/二線治療能夠顯著改善無進展生存（PFS），但仍有很多需要解決的臨床問題^[1]，包括是否能夠改善總生存（OS），是否能夠應用於絕經前患者等。

MONALESSA-7研究^[2]在2017年SABCS首次報告，隨後在Lancet上發表，其入組672例絕經前/圍絕經期的HR+HER2-晚期乳腺癌患者，未接收內分泌治療且僅接受≤1線化療，1:1隨機分組接受Ribociclib或安慰劑聯合他莫昔芬/非甾體類芳香化酶抑製劑（NSAI）+戈舍瑞林。結果顯示，主要終點中位PFS顯著延長從13個月延長到23.8個月，HR=0.55（P<0.001），首次證明絕經前/圍絕經期患者在內分泌+卵巢功能抑制（OFS）的基礎上聯合CDK4/6抑製劑能夠顯著改善生存。

圖1 MONALESSA-7研究結果發表在Lancet雜誌上

POLAMA-3公布最終OS結果^[3]：ESMO大會上公布了首個CDK4/6抑製劑III期研究OS的結果。POLAMA-3研究入組了521例HR+HER2-晚期乳腺癌患者既往內分泌治療進展（輔助治療12個月內複發或者晚期乳腺癌治療進展），≤1線化療，2:1隨機分別接受Palbociclib或安慰劑聯合氟維斯群治療。

主要終點顯示PFS顯著延長（11.2個月 vs 4.6個月, HR=0.497, P<0.000001）；OS的隨訪結果顯示，試驗組 vs 安慰劑組為34.9個月 vs 28.0個月，HR=0.814，P=0.0429超過預設的邊界值0.0235，不具有統計學差異，但OS延長6.9個月具有臨床意義，也顯示PFS的獲益能夠維持至OS。

圖2 POLAMA-3研究的OS結果

圖3 POLAMA-3研究中，PFS的獲益能夠維持至OS

■ SANDPIPER和SOLAR-1研究：PI3Kα抑製劑可延長PFS，但增加毒性

HR+晚期乳腺癌領域除了CDK4/6抑製劑之外，PI3Kα抑製劑也取得了一定的進展。SANDPIPER研究^[4]和SOLAR-1研究^[5]都顯示，PI3Kα抑製劑（Taselisib和Alpelisib）聯合氟維斯群對比單葯氟維斯群能夠顯著延長PIK3CA突變患者的PFS，但毒性的增加可能影響其臨床應用^[6]。

圖4 PI3Kα抑製劑組毒性增加

2

晚期HER2+乳腺癌進展

當前國際上HER2+晚期乳腺癌一線的標準治療是帕妥珠單抗+曲妥珠單抗+化療；標準二線方案為T-DM1；但三線治療的選擇仍然有限^[7]，僅有曲妥珠單抗和拉帕替尼等藥物，仍需更多的新抗HER2藥物作為臨床治療的選擇。

當前關注較多的抗HER2新藥包括酪氨酸激酶抑製劑（TKI）類的Neratinib、Tucatinib、Pyrotinib和抗體類（包括抗體偶聯物）的Margetuximab和DS8201^[8]。其中吡咯替尼作為我國自主研發的新型抗HER2小分子也於今年加速上市，成為抗HER2治療新的選擇^[9]，正在進行的III期研究值得期待^[10]。

3

晚期TNBC進展：免疫治療取得突破

化療仍是轉移性三陰性乳腺癌（mTNBC）的主要治療手段，但目前仍缺少有效的治療手段改善患者的OS^[11]。今年ASCO會議上由徐兵河教授報道了UTD1最終OS分析結果，顯示UTD1聯合卡培他濱較單葯卡培他濱，能夠在顯著延長HER2-晚期乳腺癌患者的PFS基礎上進一步延長OS^[12]。

除化療之外PARP抑製劑和pAKT等藥物也取得了進展。在接受過蒽環和紫杉基礎的化療且gBRAC1/2突變的患者中，PARP抑製劑（Olaparib^[13]和Talazoparib^[14]）對比醫生選擇的單葯化療方案顯著改善PFS。兩項II期研究的結果顯示AKT抑製劑（Ipatasertib^[15]和Capivasertib^[16]）與紫杉醇聯合對比安慰劑聯合紫杉醇能夠改善PFS和OS，值得進一步在III期研究中驗證。

4

IMpassion130：首個免疫治療用於乳腺癌的研究

在今年ESMO大會上首次公布的IMpassion130^[17]的研究入組了902例不可手術的局部晚期或者轉移性乳腺癌患者，1:1隨機接受一線阿特珠單抗聯合白蛋白紫杉醇治療對比安慰劑聯合白蛋白紫杉醇治療。

圖5 IMpassion130研究設計

該研究達到了其主要研究終點，阿特珠單抗治療組在 ITT人群以及PD-L1+人群的PFS都有顯著獲益。從亞組分析中也可以看到PFS的獲益主要來自於PD-L1+人群，從對照組的5.0個月增加到7.5個月。雖然OS數據並沒有成熟，但是已經發現在PD-L1+人群中，中位OS增加了近10個月，這是三陰性乳腺癌的一個歷史性的突破。

圖6 IMpassion130研究結果

正是基於這一研究結果，FDA授予了阿特珠單抗聯合白蛋白結合型紫杉醇用於PD-L1蛋白表達的無法切除的局部晚期或轉移性三陰性乳腺癌的一線治療的優先審評資格^[18]。

在SABCS上公布的分子標記物分析進一步顯示PD-L1是獨立於CD8+T細胞、sTILs及BRCA突變的療效預測因子^[19]。此外還有眾多免疫治療的臨床實驗正在探索，結果依然值得期待。

展望

2018年是乳腺癌的又一重要年份，多項臨床研究的披露為新葯的上市提供了基礎，為臨床實踐提供的證據，為更多乳腺癌患者的生存延長提供了可能。

• 早期乳腺癌內分泌和靶向治療的強化降低了乳腺癌患者的複發風險；通過探索化療降階在保證療效的同時降低了患者的治療負荷；

• 新輔助治療的應用，既讓一部分患者獲得了改善預後的機會，也為新葯的研究提供了平台；

• 多項靶向藥物在晚期乳腺癌治療中取得的成功，進一步延長了這部分患者的生存，同時也為這些新葯進入早期乳腺癌的應用提供了證據支持，最終讓更多的患者走向治癒。

2018乳腺癌年度盤點文章

專家簡介

馬飛教授

馬飛，主任醫師、教授、博士生導師。國家癌症中心/中國醫學科學院腫瘤醫院內科副主任。兼任國家腫瘤質控中心乳腺癌專家委員會副主任委員、國家衛生健康委員會青創中心青年導師、中國老年學和老年醫學學會老年腫瘤分會總幹事長、中國抗癌協會整合腫瘤心臟病分會副主任委員、中國藥師協會腫瘤專科藥師分會副主任委員、中國醫促會乳腺癌青委會主任委員、北京乳腺病防治學會健康管理專業委員會主任委員、中國抗癌協會乳腺癌青年委員會副主任委員、Cardio-Oncology等中英文雜誌編委等職。

參考文獻

[1] Sonia Pernas et al. Therapeutic Advances inMedical Oncology 2018

[2]DebuTripathy et al. LancetOncol 2018; 19: 904–15；Tripathy D et al. SABCS 2017

[3] N.C. Turner, et al. NEJM;Massimo Cristofanilli et al. ESMO 2018

[4]Jose Baselga et al. ASCO 2018

[5Fabrice André et al, ESMO 2018

[6]REBECCA DENT. ESMO 2018

[7]F. Cardoso et al. Annals of Oncology 29: 1634–1657, 2018

[8]Roisin Connolly. SABCS 2018

[9]http://www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2094/329917.html

[10]https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03080805

[11]Schmid P, et al. ESMO 2018 (LBA1_PR)

[12]BInghe Xu et al ASCO 2018.

[13]Mark Robson, M.D et al. N Engl J Med 2017;377:523-33.

[14]Jennifer K. Litton, M.D et al. N Engl J Med 2018;379:753-63.

[15]Sung-Bae Kim et al. Lancet Oncol 2017; 18: 1360–72

[16]Peter Schmid et al. ASCO 2018

[17]Schmid P, et al. ESMO 2018 (LBA1_PR)

[18]https://www.roche.com/media/releases/med-cor-2018-11-13.htm

[19]LeishaA. Emens et al SABCS 2018

（本文為醫學界腫瘤頻道原創文章，轉載需經授權並標明作者和來源。）

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