浙江大學團隊發現嗎啡成癮治療新通路

嗎啡，是一種阿片類物質，在鴉片中的平均含量約為10%。吸食嗎啡後會產生和鴉片相似的欣快感，但嗎啡比鴉片更容易成癮。聯合國毒品和犯罪問題辦公室最新發布的2018年《世界毒品報告》顯示，阿片類藥物在毒品中造成的傷害最大，致死人數占吸毒死亡人數的76%，阿片類藥物等處方藥物的非醫療使用正成為全球公共衛生和執法的主要威脅。

另一方面，嗎啡也是臨床上最有效的鎮痛劑之一，但長期服用會產生耐受性，降低嗎啡的鎮痛效果，並且會使機體對嗎啡產生心理以及軀體的依賴性，這些副作用的存在，大大限制了嗎啡的臨床應用。

為了更好發揮嗎啡的鎮痛作用，減少和阻斷嗎啡成癮的危害，就必須對嗎啡的作用機制進行更深入的研究。

最近，浙江大學醫學院李曉明教授實驗室的一項研究發現，大腦中的腹側被蓋區到中縫背核存在兩條平行的抑制性神經通路。一條是從腹側被蓋區的頭端到中縫背核的抑制性神經元，另一條是從腹側被蓋區的尾端到中縫背核的五羥色胺能神經元。在大腦中，神經通路指腦某個區域的一群神經元到另一區域的神經元的連接通路，這些通路的激活和抑制是大腦發揮功能的一種方式。他們進一步發現，前一條通路特異地參與嗎啡成癮， 激活它可以顯著降低對嗎啡的耐受和成癮性，但不影響嗎啡的鎮痛效果。這些研究不僅幫助人們更好地理解大腦中這兩個腦區的解剖結構和功能，而且為治療阿片類物質依賴提供了新的靶點， 進一步為臨床上嗎啡鎮痛的長期應用提供了可能。

這項研究於當地時間2019年1月10日，被國際著名期刊《神經元》報道。浙江大學醫學院2018屆博士生李玥、2016級碩士生李春悅為共同第一作者，李曉明教授為通訊作者。並得到了浙江大學段樹民院士、周煜東教授和武漢中科院物理數學所徐富強研究員的大力幫助。

VTA與DRN之間微環路的模型示意圖

（VTA,ventral tegmental area, 腹側被蓋區；DRN,dorsal Raphael neucleu, 中縫背核；r:rostrl, 頭端；c,caudal, 尾端）

神經通路的探索

腹側被蓋區和中縫背核是腦中兩個重要的核團，參與調節情感、認知、記憶以及運動等功能，特別是在獎賞和成癮中扮演著重要作用。它們之間的相互作用受到研究者的廣泛關注，特別是如何在獎賞和成癮中發揮協調作用是神經科學研究的熱點。但是還有許多問題懸而未決，例如：腹側被蓋區含有大量的抑制性GABA能神經元， 這些神經元是否能投射到中縫背核？是否能協調兩個核團的功能？

為了探尋這些問題的答案，本文的第一作者李玥博士說：「我們首先利用逆向追蹤病毒示蹤方法在全腦範圍內進行追蹤，結果表明有兩群抑制性神經元分別投射到中縫背核的兩類不同的神經元中，激活其中一條通路引起動物的獎賞行為，而激活另一條則使動物產生厭惡。」

腹側被蓋區-中縫背核通路與嗎啡成癮

進一步他們發現，在介導厭惡的通路上，特異性地表達嗎啡受體，嗎啡通過嗎啡受體抑制了這條通路，增強了嗎啡的獎賞記憶。

接著，科研人員通過藥理學實驗發現，反覆注射嗎啡的同時，激活這條通路，就可以降低因嗎啡注射而產生的欣快感，但不影響嗎啡產生的運動敏化和鎮痛，並且也緩解了嗎啡反覆注射引起的耐受。該文的另一第一作者研究生李春悅說：「這就提示我們，頭端腹側被蓋區到中縫背核通路特異的參與調節嗎啡的獎賞記憶，而不影響嗎啡的鎮痛效果。」這些研究結果提示，激活這條神經通路或將成為治療阿片類物質成癮的有效手段。

據悉，Neuron雜誌評審人對這一研究給了很高評價，「這是一項重要和及時的解剖和功能研究，解決了這個領域長期以來的一個關鍵問題。」；「這是一項有趣並且有開拓性的研究，技術先進，設計巧妙。」；「他們用多種手段很好地提供了確切證據，發現了從腹側被蓋區到中縫背核這條環路在成癮中的重要作用。」

該研究得到國家自然科學基金重點項目和「情感和記憶的神經環路基礎」重大計劃集成項目等的資助。

李曉明教授實驗室長期研究情感和情感障礙的神經環路機制，在突觸和神經環路的結構和功能調控領域，尤其在精神分裂症、抑鬱症等神經精神疾病的發病機制方面取得重要研究成果，代表性論文以通訊作者發表在國際著名期刊如Nature Medicine，Nature Neuroscience，Neuron等上，並被國際同行發表專文正面評述。

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