《自然》子刊：突破！科學家首次在多癌種中證實TMB可預測免疫治療效果，高TMB總生存率更高，但TMB的取值與癌種有關丨臨床大發現

今天，癌症免疫治療又迎來新的突破。

由紀念斯隆-凱特林癌症中心（MSKCC）的大牛科學家Luc G. T. Morris、Timothy A. Chan和David B. Solit主導的研究，分析了7033名癌症患者涉及10個癌種的數據，證實腫瘤突變負荷（TMB）高與接受免疫治療患者更好的總體存活率相關。這也是迄今為止規模最大的TMB預測免疫治療效果的研究。

重要的是：這是科學家首次在多癌種中證實，TMB高的患者總體生存率也更高[1]。

他們同時還發現，用來預測癌症治療效果的那個TMB值，在不同的癌種中其實是不一樣。這也就意味著，可能不存在一個適用於所有癌種的TMB固定值。

他們的這項研究成果發表在著名期刊《自然遺傳學》上[2]。

David B. Solit

近年來，免疫治療以前所未有的速度，迅速改變了癌症的治療方法。

靶向CTLA-4或PD-1/PD-L1的抗體藥物，讓晚期癌症患者重拾生的希望[3]。眾所周知的是，這些免疫檢查點抑製劑只能讓一小部分患者受益。最開始的時候，科學家發現PD-L1免疫組織化學檢測，T細胞浸潤水平，T細胞受體克隆性，特定基因表達特徵，以及特定外周血標誌物等可能與臨床反應相關[4]。

遺憾的是，一些大型的3期臨床研究卻表現出陰性結果[5-8]。尋找更好的生物標誌物成為免疫治療最迫切的臨床需求。

Timothy A. Chan笑的好開心吶~

2018年，免疫治療療效預測標誌物的研究迎來了重磅突破。

一項在非小細胞肺癌中開展的的臨床研究，使用FMI的伴隨診斷產品FoundationOne CDx分析了患者的TMB。結果發現：在TMB≥10mut/Mb的晚期非小細胞肺癌患者中，與鉑類雙聯化療相比，nivolumab加低劑量ipilimumab治療明顯延長了1年的無進展生存率（42.6% vs 13.2%），翻了3倍多；無進展生存期也顯著延長（7.2月 vs 5.4月）[9]。

這是在全球範圍內首次在3期臨床試驗中證實：無論PD-L1表達水平如何，只要非小細胞肺癌患者的TMB≥10mut/Mb，聯合免疫治療都能夠給他們帶來無進展生存期顯著獲益。也是首個證實TMB可以作為免疫治療效果預測伴隨診斷方法的前瞻性臨床研究。

Luc G. T. Morris

不過，對於TMB能否預測免疫檢查點抑製劑治療其他癌種的效果，甚至對於其他療法，TMB有沒有類似的預測效果，目前還不清楚。

Morris、Chan和Solit三位教授顯然想知道背後的答案。

作為MSKCC的專家，他們使用的TMB檢測工具自然就是已經獲得FDA批准的MSK-IMPACT了。

在一個包含1662名晚期癌症患者的隊列中，所有的患者都接受過至少一次免疫檢查點抑製劑（atezolizumab，avelumab，durvalumab，ipilimumab，nivolumab，pembrolizumab，以及tremelimumab）的治療，有些患者甚至接受的是兩種免疫檢查點抑製劑的聯合治療。中位隨訪時間為19個月。

在分析數據的過程中，研究人員發現，不同癌種的TMB波動範圍比較大，TMB的中位數也相差較大。因此，他們並沒有採用「一刀切」的方式，直接定一個通用的TMB值。而是通過百分位數重新定義TMB。這樣一來，每個癌種都有自己的特點。

不同百分位數的TMB與總體生存率之間的關係

在TMB的五分位數統計分析中，研究人員發現，除了腦膠質瘤之外（果然難搞），在其他的所有癌種中，TMB最高的20%的患者，與剩下的80%的患者相比，總體存活率都更高。

而且，每種癌症類型的前20％相關的TMB截止值之間差異顯著。這個結果表明，我們口中常說的「TMB高」，對於不同的癌種而言，不太可能是一個固定的數值。這就意味著，在後續的研究中，我們需要根據癌種的不同，選定一個相對應的TMB值，用於預測患者能否從免疫治療中獲益。

不同癌種的TMB取值差異較大

研究做到這裡，基本已經確定了TMB與免疫治療、患者存活率之間的關係。不過研究人員還想到一個問題：是不是TMB高的患者對任何療法響應都非常好，而與免疫檢查點抑製劑本身無關呢？

為了解決這個問題，他們又分析了5371名沒有接受免疫檢查點抑製劑治療患者的TMB與治療效果之間的關係。遺憾的是，在其他療法中，研究人員沒有觀察到TMB高與患者總生存率高相關。這也就意味著，TMB確實只是免疫治療的有效標誌物。

總之，在Timothy A. Chan等看來，他們的這個研究確定了免疫腫瘤學中幾個重要的問題。第一，TMB可以預測多種癌種患者的總體存活率；第二，TMB與免疫治療臨床獲益的預測沒辦法精確量化；第三，「TMB高」對應的那個值，在不同的癌種中不一樣。

在2018年下半年，我國就火速批准了4款PD-1抗體藥物，用於治療3個癌種的4個適應症。可以預見，在隨後的時間裡，會有越來越多的PD-1抗體和PD-L1抗體，以及CTLA-4抗體獲批。

鑒於此類藥物的免疫毒性，以及給患者帶去的高昂經濟成本，精準地找到目標患者成為接下來很長一段時間內，免疫治療領域亟需突破的問題。

雖然TMB也沒有解決所有的問題，但Timothy A. Chan等的研究，給未來的探索指明了方向。

期待在2019年，科學家在預測免疫治療療效這個領域有大突破。

編輯神叨叨

用TMB預測免疫治療臨床效果的研究，投入要加大了~

更多免疫治療新進展盡在瞬息：

參考資料：

[1].https://www.nature.com/articles/d41586-019-00143-8

[2].Robert M. Samstein, Chung-Han Lee, Alexander N. Shoushtari, Matthew D. Hellmann, et al. Tumor mutational load predicts survival after immunotherapy across multiple cancer types[J]. Nature Genetics, 2019. DOI：10.1038/s41588-018-0312-8

[3].Callahan M K, Postow M A, Wolchok J D, et al. Targeting T Cell Co-receptors for Cancer Therapy[J]. Immunity, 2016, 44(5): 1069-1078. DOI：10.1016/j.immuni.2016.04.023

[4].Gibney G T, Weiner L M, Atkins M B, et al. Predictive biomarkers for checkpoint inhibitor-based immunotherapy[J]. Lancet Oncology, 2016, 17(12). DOI：10.1016/S1470-2045(16)30406-5

[5].Powles T, Duran I, Der Heijden M S, et al. Atezolizumab versus chemotherapy in patients with platinum-treated locally advanced or metastatic urothelial carcinoma (IMvigor211): a multicentre, open-label, phase 3 randomised controlled trial[J]. The Lancet, 2017, 391(10122): 748-757. DOI：10.1016/S0140-6736(17)33297-X

[6].Carbone D P, Reck M, Pazares L, et al. First-Line Nivolumab in Stage IV or Recurrent Non–Small-Cell Lung Cancer[J]. The New England Journal of Medicine, 2017, 376(25): 2415-2426. DOI：10.1056/NEJMoa1613493

[7].Cohen E E, Harrington K J, Le Tourneau C, et al. LBA45_PR Pembrolizumab (pembro) vs standard of care (SOC) for recurrent or metastatic head and neck squamous cell carcinoma (R/M HNSCC): Phase 3 KEYNOTE-040 trial[J]. Annals of Oncology, 2017, 28 (suppl_5). DOI：10.1093/annonc/mdx440.040

[8].Bendell J, Ciardiello F, Tabernero J, et al. LBA-004 efficacy and safety results from IMblaze370, a randomised Phase III study comparing atezolizumab+ cobimetinib and atezolizumab monotherapy vs regorafenib in chemotherapy-refractory metastatic colorectal cancer[J]. Annals of Oncology, 2018, 29(suppl_5): mdy208. 003. DOI：10.1093/annonc/mdy208.003

[9].Hellmann M D, Ciuleanu T, Pluzanski A, et al. Nivolumab plus Ipilimumab in Lung Cancer with a High Tumor Mutational Burden[J]. The New England Journal of Medicine, 2018, 378(22): 2093-2104. DOI：10.1056/NEJMoa1801946

本文作者 | BioTalker

2019年免疫治療的看點在預測療效方面的突破

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