《細胞》子刊：癌細胞變肥肉！科學家用兩個已獲批的藥物，成功將易轉移的癌細胞變成脂肪細胞，阻斷癌症轉移丨科學大發現

脂肪細胞這東西，除了那些幫助傷口癒合的小肥肉，恐怕沒幾個人喜歡。它在我們體內，除了儲存脂肪，讓我們看起來更「豐滿」之外，還會造成慢性炎症，增加糖尿病等多種疾病的風險。

不過，如果這些脂肪細胞是從更不受歡迎的細胞轉化來的呢？比如癌細胞？

近日，巴塞爾大學的Dana Ronen和Gerhard Christofori等，使用降糖葯羅格列酮聯合MEK抑製劑曲米替尼，讓乳腺癌細胞分化成脂肪細胞，降低了腫瘤的侵襲性，抑制了腫瘤轉移。相關論文發表在Cancer Cell上[1]。

通過誘導間充質樣的腫瘤細胞分化為脂肪細胞，阻止了腫瘤轉移

上皮間充質轉化（EMT）和反過來的間充質上皮轉化（MET）可是腫瘤的一個絕招。本來上皮樣的腫瘤細胞，轉化成間充質細胞的模樣，獲得更強的運動能力，更容易轉移到別的地方。而轉移後，這些癌細胞又變回上皮細胞的形態，增殖能力更強，生長更快[2]。此外，腫瘤對化療的耐藥性也與EMT有關[3]。

腫瘤轉移中EMT和MET的共同作用，可給人們出了個兩難的問題。促進EMT吧，會增加腫瘤轉移的風險，但要是抑制EMT，卻有可能會促進轉移瘤的生長，適得其反[4]。

轉機發生在2010年。Venkata Battula等發現，上皮間充質轉化出來的細胞，跟間充質幹細胞一樣，具有多譜系分化能力，比如分化成脂肪細胞。讓間充質化的腫瘤細胞轉化成別的組織不就破解了那個兩難的問題了嗎，Dana Ronen和Gerhard Christofori就此展開了研究。

誘導前（左）腫瘤組織中的腫瘤細胞（綠）和脂肪細胞（紅），以及誘導後（右）由腫瘤細胞分化成的脂肪細胞（紅+綠形成暗黃色）

研究人員首先在體外進行了試驗。經過查閱資料和多次試驗，研究人員確定了羅格列酮+骨形成蛋白-2（BMP-2）的體外誘導方案。

羅格列酮+BMP-2的誘導，把EMT後的乳腺癌細胞轉化成了脂肪細胞，表達各種脂肪細胞標誌物，分泌脂肪細胞特異性因子脂聯素，對異丙腎上腺素和胰島素的反應也跟脂肪細胞一樣。

同時，分化成脂肪細胞後，這些間充質樣癌細胞的細胞骨架發生了重組，誘導增殖的基因下調而抑制細胞周期的基因上調，失去了侵襲性和增殖能力。

羅格列酮和BMP-2的誘導下，間充質樣的腫瘤細胞逐漸轉化為脂肪細胞

而且這樣的分化是不可逆的。在誘導分化9天後，撤去誘導分化培養基，換上普通培養基，這些細胞也始終保持脂肪細胞的特徵，而沒有恢復成間充質樣的癌細胞。

進一步的研究發現，在羅格列酮+BMP-2的組合中，羅格列酮直接誘導了癌細胞分化成脂肪細胞，而BMP-2則通過對細胞周期的調控促進這一過程，其作用可以用MEK抑製劑代替。

在腫瘤中，發生EMT的細胞主要存在於腫瘤浸潤前沿，也是腫瘤轉移的主力。誘導脂肪分化雖說不能影響哪些上皮形態的腫瘤細胞，但應該可以阻止腫瘤的轉移。研究人員使用羅格列酮和FDA已經批准的一種MEK抑製劑曲米替尼，在小鼠乳腺癌模型中進行了試驗。

聯合治療的小鼠肺中，轉移瘤更少

確實，在小鼠乳腺癌模型中單獨使用曲米替尼就可明顯抑制原發瘤生長，減小腫瘤質量。而聯合使用羅格列酮並沒有進一步抑制原發瘤生長，卻大幅降低了腫瘤的侵襲性，減少了小鼠肺中轉移灶的數量和大小。

「由於在患者中，這種方法只能與常規化療聯合進行測試，因此下一步將在乳腺癌小鼠模型中評估這種轉分化療法是否以及如何與常規化療協同作用。」通訊作者Christofori表示，「此外，我們將測試該方法是否也適用於其他癌症類型。這些研究將在不久的將來繼續在我們的實驗室進行。」

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參考文獻：

1. ISHAY-RONEN D, DIEPENBRUCK M, KALATHUR R K R, et al. Gain Fat—Lose Metastasis: Converting Invasive Breast Cancer Cells into Adipocytes Inhibits Cancer Metastasis[J]. Cancer Cell, 2019, 35(1): 17-32.e16. DOI: 10.1016/j.ccell.2018.12.002

2. Micalizzi D S, Haber D A, Maheswaran S. Cancer metastasis through the prism of epithelial‐to‐mesenchymal transition in circulating tumor cells[J]. Molecular oncology, 2017, 11(7): 770-780. DOI: 10.1002/1878-0261.12081

3. Brabletz T, Kalluri R, Nieto M A, et al. EMT in cancer[J]. Nature Reviews Cancer, 2018, 18(2): 128. DOI: 10.1038/nrc.2017.118

4. Nieto M A. Epithelial plasticity: a common theme in embryonic and cancer cells[J]. Science, 2013, 342(6159): 1234850. DOI: 10.1126/science.1234850

本文作者 | 孔劭凡

「Better fat than death」

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