復旦大學團隊發現精神分裂症風險基因位點，與青春期大腦發育有關

「做學問，就像十月懷胎一樣，是要時間的。」

「可我孩子都生了倆了，我家那口子參與的那篇大文章還沒做完啊。」

這番對話，發生在復旦大學類腦智能科學與技術研究院院長馮建峰，和院里青年副研究員羅強的妻子之間。

1月17日凌晨，這篇醞釀五年多的論文終於面世——馮教授領銜的課題組以《與精神分裂症風險關聯的非同義突變位點與大腦殼核體積相關：一項全腦體素-全基因組關聯分析》為題，發表於頂級期刊《美國醫學會雜誌?精神病學卷》。第一作者，羅強。他和夥伴們一起，找到了與青春期大腦殼核體積最為相關的基因位點，而這同時也是精神分裂症的風險位點。

排除大腦研究中的「噪音」

上圖是精神分裂症的一個風險基因位點與全腦灰質體積關聯性的3維空間分布；紅色越深表示統計顯著性越高，其次是黃色、綠色，統計顯著性最低是藍色。右圖是最顯著的腦區（殼核）灰質體積與全基因組變異位點關聯性的曼哈頓圖。結果按照染色體序號排列。

當前，精神疾病防治是全球醫學界面臨的共同難題。它為醫療體系和社會管理帶來相當大的負擔，在發病機制上的研究進展緩慢。此前，有課題組積累了全世界範圍內2萬多例腦影像和基因數據，也未找到任何與大腦結構關聯的精神疾病風險基因位點。

「研究難點主要在於大腦在不同年齡受不同遺傳信息影響，此前的研究未嚴格控制這一混雜因素，導致重要的遺傳信號淹沒。」研究團隊主要成員羅強說。

已有的線索標明，精神分裂症與大腦結構有較高關聯度，這一器質性變化引發的疾病是否和青春期大腦發育有關呢？ 沿著這個思路，課題組試圖上溯變化的在基因層面的遺傳控制機制。然而，一個大腦研究中的特殊性成為了阻礙——大腦不是一成不變的的，隨著年齡增大，外層神經元不斷萎縮，若遵循傳統方法將所有積累的大腦數據放在一起分析，很可能因為無效數據過多而形成噪音，反而淹沒了有意義的信號。

課題組圍繞這一研究關鍵點，經過三年的集中攻關，選取了14歲健康青少年腦結構影像數據，同時突破了傳統的解剖學腦區劃分限制，在全腦全基因組範圍內開展無偏的探索性研究，首次找到了青少年大腦結構與基因位點之間最為顯著的關聯關係。「我們克服了很多困難，終於找到了一個非常強的遺傳控制信號。」當時，羅強高興極了，但馮建峰並不滿足：「馮老師非常嚴謹，要求我們找更多獨立數據來做驗證。」於是，他們聯絡了國際上的一些科研小組，從法國、美國、加拿大、英國找到了4個獨立數據集，用近一萬人的數據驗證了該發現，論文全部的署名作者共有33名。

最終，課題組發現並確定了一條基因-大腦-精神分裂症的新通路：鋅轉運體SLC39A8基因rs13107325位點單核苷酸多態性的風險等位基因，干擾青春期大腦殼核的正常發育，進而增加成年後患精神分裂症的風險。

探索大腦研究「新演算法」

大腦截面圖，藍色表示和風險位點的相關性不顯著，紅色表示顯著

在這重要發現背後，還有一個不為人知的創新：演算法。

傳統的影像遺傳學研究，路徑是對腦結構和基因組之間進行關聯分析。然而這一研究模式中，很多基於很早的解剖學結果，將大腦劃分為90個腦區。對於複雜的大腦來說，這樣劃分顯然太粗了，很可能造成不相關的基因控制結論，同時也會有很多有意義的信號被淹沒。

研究組成員決定將研究單位從「腦區」縮小到「體素」。後者是目前核磁共振可以檢測到的最小的信號單位。整個大腦包涵40多萬體素。「全腦體素-全基因組關聯分析方法」，就類似將研究對象從小照片，變成了像素格子。大大提升了研究精確性。

然而新問題又來了。精度增高帶來計算量激增，達到此前的四萬倍，這對計算能力提出了很大的挑戰。若用已有演算法，即使使用復旦校級平台的高性能計算機，也要算3、4個月時間。團隊通過演算法改進，將計算效率提高了上萬倍，僅用院內計算機設備，在不到100個小時內完成了1600萬次關聯分析。

「我覺得，這項研究的另一個最大的收穫，是基於對來自全球範圍的多中心影像遺傳學數據進行計算分析，這些全維度標準化大數據的獲取，得益於多年來我們在全世界範圍內深入開展的國際合作研究。」馮建峰教授指出，有了表現優異的演算法，優質數據如虎添翼。2015年開始，復旦大學類腦智能科學與技術研究院與英國Biobank、美國HCP、 ADNI、 ABCD等世界上最大規模腦數據研究機構開展合作，致力於整合構建世界上最大的多模態多尺度腦科學資料庫，在此基礎上，以計算神經科學為橋樑，利用與發展模式識別、深度演算法等類腦智能方法，開展大腦機制、腦疾病致病機理解析等相關領域的研究。

沉浸於又一次新發現的欣喜之外，馮建峰和他的同事們也在思考並醞釀，建立國內第一個高質量的腦數據研究資料庫。

中國生物技術網誠邀生物領域科學家在我們的平台上，發表和介紹國內外原創的科研成果。

本公眾號由中國科學院微生物研究所信息中心承辦

微信公眾號：中國生物技術網

喜歡這篇文章嗎？立刻分享出去讓更多人知道吧！