研究使用實時成像來了解早期胚胎髮育對於創建器官具有重要意義

胚胎髮育是一個深刻的物理轉變過程，幾個世紀以來一直在挑戰研究人員。基因和分子如何控制力和組織僵硬，以協調發育中胚胎形態的出現？如何在我們的DNA中編碼的器官和組織的複雜性出現的精確機制？

哥倫比亞工程公司生物醫學工程助理教授Nandan Nerurkar正在努力回答這些問題。作為哈佛醫學院的博士後研究員，Nerurkar專註於胚胎髮育的一個特定方面：一組幹細胞 - 內胚層 - 如何從發育中的胚胎表面移動到中心，並且這樣做會從平板到空心管。這種被稱為腸管的結構然後形成整個呼吸道和胃腸道的襯裡。

在今天發表在「 自然」雜誌上的一項研究中，Nerurkar與哈佛大學的同事合作，為早期胚胎髮育的這一關鍵步驟提供了新的視角。研究小組發現，腸管的形成是由內胚層的集體細胞運動驅動的，這是細胞大規模長距離移動的過程，不需要相互重新排列。他們還發現，這種集體運動是由將分子梯度轉化為力梯度的細胞觸發的，這種力梯度將細胞從表面驅動到胚胎中。這一發現是少數幾個例子之一，特別是在脊椎動物中，它們是如何將分子線索轉化為塑造我們器官的物理力量的。

研究結果可能對幹細胞如何在實驗室中用於創建功能性器官具有重要意義，並可以更好地了解胃腸道出生缺陷的根本原因。研究的主要作者Nerurkar說：「我們的主要目標是了解我們作為複雜生物是如何從一個看似無序的細胞球中精確形成的 - 早期胚胎。」

鑒定驅動幹細胞分化為成熟細胞類型的基因 - Nerurkar領域的主要焦點 - 是實驗室中增殖替代器官的重要一步。然而，Nerurkar認為這只是圖片的一部分：「了解如何指導這些細胞組織成功能性三維器官同樣重要。發育中的胚胎為此提供了配方，許多研究小組，包括我們的，現在正在利用物理和力學的語言來剖析它。「

該團隊包括Nerurkar的博士後顧問Clifford J. Tabin，George Jacob和Jacqueline Hazel Leder教授和哈佛醫學院遺傳學教授，以及合作者L Mahadevan，Lola England de Valpine應用數學教授，以及有機和教授哈佛大學的進化生物學和物理學在發展生物學領域的前沿採用了創新方法。他們結合了傳統的發育生物學方法，包括基因表達的分析和操作以及發育中的雞胚中細胞運動的實時時間顯微鏡，採用工程方法，如數學建模和力和應變測量。

他們專註於內胚層內化的一部分：後腸，它產生一半的小腸，大腸和結腸。先前已知的腸管形成來自命運映射實驗，其中細胞在發育早期被標記，然後被映射到標記細胞在發育後期結束的位置。這種靜態分析使用過程開始和結束的靜態圖像來對中間發生的事情做出有根據的猜測，這導致了大多數胚胎學教科書中存在的腸管形成的觀點。「基於我們最近的調查結果，這種觀點充其量是不完整的，最糟糕的是完全錯誤，」Nerurkar說。

與早期的命運映射研究不同，Nerurkar和他的同事在胚胎中使用實時成像來直接觀察細胞運動，因為內胚層被內化形成管。他們接下來應用機械工程和發育生物學方法的組合來了解這些細胞運動是如何發生的，以及如何協調運動以在早期胚胎中形成這種關鍵結構。

研究小組發現，這些運動是通過將分子梯度轉換成力梯度來協調的，這些梯度來自與它們感知的分子線索 - 成纖維細胞生長因子（FGF）的量成比例收縮的細胞。這導致內胚層細胞之間的拉鋸戰：當一個「團隊」開始獲勝時，細胞實際上從對方團隊中招募球員，將他們從低濃度到高濃度的FGF中拉出來。

FGF功能的不規則性可導致許多發育缺陷。Nerurkar說：「在人類發育過程中，腸管形成的錯誤可能會導致流產，這是在妊娠早期，當這個過程發生時相對較高的風險。」

雖然這項研究僅關注內胚層內化的一部分，即後腸，但仍然不知道形成氣管，肺，食道，胃和肝的前腸和形成胰腺和小腸的中腸是如何形成的。形成。Nerurkar計劃利用他的新方法研究胚胎髮育的這些其他領域，並研究FGF信號傳導是否以及如何更廣泛地控制其他組織和器官發育的機制。

「我想更多地了解機械和分子如何通過不同的機制來協調這些非常獨特的組織的形成，但是來自相同的初始幹細胞池，」他說。「通過關注FGF信號傳導下游的組織水平機制，我們現在可以了解這一重要途徑在發育過程中如何塑造其他器官和組織，包括心臟，大腦和脊柱。」

Nerurkar正繼續在哥倫比亞工程公司進行這項研究，開發定量分子 - 機械關係，可用於在實驗室中設計和構建替代組織，使用這些可擴散線索的控制傳遞 - 細胞分泌的指導信號然後漂浮到鄰近細胞 - 指導細胞自我組織成功能組織和器官。如果他和該領域的其他人能夠建立胚胎組織形成的設計原則，那麼就有可能將這些相同的原則重新用於再生醫學和組織工程應用。

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