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《自然》子刊:導致口腔潰瘍的真菌還和阿爾茨海默病有關?!科學家發現常見白色念珠菌竟可通過完整的血腦屏障,形成類似AD斑塊的肉芽腫

《自然》子刊:導致口腔潰瘍的真菌還和阿爾茨海默病有關?!科學家發現常見白色念珠菌竟可通過完整的血腦屏障,形成類似AD斑塊的肉芽腫

去年一年,雖說阿爾茲海默病(AD)的藥物失敗了好幾個,不過人們對它認識還是前進了不少。比如發現tau蛋白的作用一直搞反了、神經中澱粉樣蛋白前體蛋白還會基因重組。其中最重要的恐怕還是皰疹病毒可能是導致AD的病因之一。

這一發現有力地支持了AD病因的感染假說,那其它病原體的感染會不會也有可能和AD的發生有關呢?

近日,貝勒醫學院的Wu Yifan和David Corry等研究發現,白色念珠菌,一種十分常見,時不時還會引起口腔潰瘍的真菌,可以輕易通過血腦屏障,造成大腦皮層無癥狀感染,形成與AD斑塊相似的膠質肉芽腫,並造成短暫的記憶障礙。相關研究發表在Nature Communication上[1]。

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白色念珠菌也叫白假絲酵母,廣泛存在於人體的皮膚黏膜上,是皮膚黏膜正常菌群的一員。但在免疫力低下時,白色念珠菌就要出來刷刷存在感了。像很多人都不在意的口腔潰瘍,常常就是白色念珠菌引起的。嚴重的時候,白色念珠菌甚至有可能侵入血液,造成侵襲性念珠菌病(這種情況多發生在住院病人中,尤其是ICU)[2]。

所謂趁你病要你命。這些病人本身抵抗力就差,再來個念珠菌感染,哪怕是在醫療條件相對發達的美國,住院兒童和成人的死亡率也會因此增加10.0%和14.5%,平均每年造成10億美元的經濟損失[3]。

而且念珠菌似乎還特別容易影響大腦。在屍檢中,念珠菌感染一直是真菌性腦膿腫最常見的病因,沒有之一[4]。流行病學也顯示,白色念珠菌感染可能和多種精神疾病也有關係[5]。

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平時沒啥存在感的白色念珠菌竟然能造成如此嚴重的結果!這也讓Wu Yifan和David Corry決定好好研究一下念珠菌的感染,特別是其對大腦的影響。

研究人員按照前人的方法[5],通過靜脈注射白色念珠菌構建了小鼠模型。為了避免小鼠大量死亡,並更準確的模擬更為常見的短期無癥狀感染,研究人員還特意把注射的菌數從10萬~100萬降低到了2.5萬

這種條件下,白色念珠菌依然輕鬆通過了血腦屏障在接種4天後,小鼠大腦中檢出了白色念珠菌,一直持續到接種後第10天。不過在這一過程中,小鼠沒有出現任何發熱、低體溫或行為異常,更沒有死亡發生。小鼠腦中的白色念珠菌也始終保持酵母形態,沒有轉化成更具侵襲性的菌絲體。

精神方面,這種短暫輕微的白色念珠菌感染也沒有造成任何異常,只是受感染的小鼠在T型迷宮中的表現略差工作空間記憶能力受到了一定的影響在感染清除後,小鼠的記憶能力也恢復了正常

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酵母形態(左)和菌絲形態(右)的白色念珠菌

接下來,研究人員在接種白色念珠菌4天後處死小鼠,切片觀察了它們的腦組織。在這些小鼠的大腦皮層中,研究人員發現了許多散在的大致球形的病灶,直徑在50~200μm左右。

熒光染色顯示,這些病灶的中心聚集了大量的白色念珠菌,而周圍則包繞著星形膠質細胞和小膠質細胞。研究人員將這種病灶命名為真菌誘導的膠質肉芽腫(FIGG)。

在FIGG中,研究人員觀察到了跟免疫有關的NF-κB信號通路的激活小膠質細胞的活化和增殖,以及IL-1β、IL-6、TNF等多種細胞因子的分泌。特別是澱粉樣蛋白前體(APP)和β澱粉樣蛋白(Aβ)的水平,在FIGG中也升高了這些現象,在AD斑塊中同樣存在

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FIGG中的細胞核(左1)、小膠質細胞(左2)、星形膠質細胞(中)和白色念珠菌(右1)

在FIGG中,高表達APP 的區域主要是核心區周圍的膠質細胞增生區,而Aβ卻主要集中在FIGG中心,和其中的白色念珠菌直接接觸

此前,有研究顯示Aβ可能是中樞神經系統中的抗菌鬥士,或許在這裡,與真菌直接接觸的Aβ也是來抗感染的?

研究人員在APP缺失小鼠和過表達的小鼠中進行了試驗。確實,缺少了APP的小鼠,清除大腦中白色念珠菌的能力下降了,而過表達APP的小鼠,清除能力顯著增強

進一步的研究發現,Aβ一方面刺激小膠質細胞產生了一種可溶性抗真菌物質,另一方面也增強了小膠質細胞的吞噬能力

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Aβ(上)主要存在於FIGG中心區內,而APP(下)在中心區周圍

值得注意的是,Aβ聚集,以及小膠質細胞活化等炎症反應,在AD斑塊中同樣存在[7],而試驗中的小鼠也出現了短暫的記憶力下降

雖說感染清除後,小鼠的記憶力很快恢復了,而且FIGG中的Aβ主要是可溶的,但可以想像,如果這樣的輕度感染反覆發生,是有可能造成Aβ沉積,導致永久性腦損傷和認知障礙的

在以往的研究中也發現,AD患者的大腦中存在真菌[8],以及用來水解真菌細胞壁的幾丁質酶[9]。而與真菌有關的過敏性哮喘,也與痴呆風險升高有關[10]。

論文通訊作者Corry表示:「這些發現表明,真菌在人類疾病中的作用可能遠遠超出過敏性氣道疾病和敗血症。研究結果促使我們考慮,在某些情況下,真菌也可能參與慢性神經退行性疾病的發展,如阿爾茨海默病、帕金森病和多發性硬化症。我們目前正在探索這種可能性。」

編輯神叨叨

這個研究還有很多地方沒搞清楚,比如白色念珠菌是怎麼突破血腦屏障的,包括反覆感染導致AD,其實也沒最終證實,但確實提示了這種可能性的存在。期待後續的研究。

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參考文獻:

1. Wu Y, Du S, Johnson J L, et al. Microglia and amyloid precursor protein coordinate control of transient Candida cerebritis with memory deficits[J]. Nature Communications, 2019, 10(1): 58. DOI: 10.1038/s41467-018-07991-4

2. Gow N A R, Yadav B. Microbe profile: Candida albicans: a shape-changing, opportunistic pathogenic fungus of humans[J]. Microbiology, 2017, 163(8): 1145-1147. DOI: 10.1099/mic.0.000499

3. Zaoutis T E, Argon J, Chu J, et al. The epidemiology and attributable outcomes of candidemia in adults and children hospitalized in the United States: a propensity analysis[J]. Clinical infectious diseases, 2005, 41(9): 1232-1239. DOI: 10.1086/496922

4. Pendlebury W W, Perl D P, Munoz D G. Multiple microabscesses in the central nervous system: a clinicopathologic study[J]. Journal of Neuropathology & Experimental Neurology, 1989, 48(3): 290-300. DOI: 10.1097/00005072-198905000-00006

5. Severance E G, Gressitt K L, Stallings C R, et al. Candida albicans exposures, sex specificity and cognitive deficits in schizophrenia and bipolar disorder[J]. npj Schizophrenia, 2016, 2: 16018. DOI: 10.1038/npjschz.2016.18

6. Lionakis M S, Lim J K, Lee C C R, et al. Organ-specific innate immune responses in a mouse model of invasive candidiasis[J]. Journal of innate immunity, 2011, 3(2): 180-199. DOI: 10.1159/000321157

7. Wyss-Coray T. Inflammation in Alzheimer disease: driving force, bystander or beneficial response?[J]. Nature medicine, 2006, 12(9): 1005. DOI: 10.1038/nm1484

8. Alonso R, Pisa D, Marina A I, et al. Fungal infection in patients with Alzheimer"s disease[J]. Journal of Alzheimer"s Disease, 2014, 41(1): 301-311. DOI: 10.3233/JAD-132681

9. Sanfilippo C, Malaguarnera L, Di Rosa M. Chitinase expression in Alzheimer"s disease and non-demented brains regions[J]. Journal of the neurological sciences, 2016, 369: 242-249. DOI: 10.1016/j.jns.2016.08.029

10. Rusanen M, Ngandu T, Laatikainen T, et al. Chronic obstructive pulmonary disease and asthma and the risk of mild cognitive impairment and dementia: a population based CAIDE study[J]. Current Alzheimer research, 2013, 10(5): 549-555.

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本文作者 | 孔劭凡

健康人不用害怕,白色念珠菌入血挺難的

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