最棘手的乳腺癌，免疫療法到底有沒有用？

菠蘿說

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26顆貓糧

和

Марина

，恭喜二位

。

今天第十七期，我們來聊聊

三陰性

。

文| 菠蘿

很多乳腺癌已經成為慢性病，大部分患者得以長時間生存，不少人能被治癒。

但還有一種類型的乳腺癌很讓人頭疼，那就是

三陰性乳腺癌

。

什麼是三陰性乳腺癌呢？

它是指病理染色報告中，三個重要指標都是陰性的乳腺癌亞型

。這三個指標就是雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）及人表皮生長因子受體2（HER2）。

下圖就是一個典型的三陰性乳腺癌的報告。

可以看出，這位患者的ER，PR和HER2表達都是陰性的。

從前面大家已經知道，對於乳腺癌而言，ER，PR和HER2不只是區分乳腺癌亞型的標記，也是重要的抗癌靶點。

對於激素受體陽性（ER+，PR+，或ER+PR+）乳腺癌來講，生長依賴激素受體，所以可以使用各種內分泌治療和CDK4/6靶向藥物。

對於HER2陽性（HER2+）乳腺癌來講，生長依賴HER2蛋白，所以可以使用HER2靶向藥物。

正是這些靶向葯，革命性地改變了對應乳腺癌患者的治療效果。

而

三陰性乳腺癌治療效果之所以不理想，主要原因之一就是它不表達這些靶點，沒有明確的靶向葯可以用。多數患者的治療方案還是以化療為主。

除了現有治療方案落後外，

三陰性乳腺癌還有幾個危險的生物學特性

，包括：

·      發病年齡早，高發於40歲以下的女性。

·      癌細胞侵襲性高，容易轉移。

·      不同患者差異大，生物學複雜，研究難度大。

前幾年知名歌手姚貝娜因為乳腺癌去世，從她的年齡，疾病進展速度和治療方案選擇等綜合因素來看，幾乎可以肯定是三陰性乳腺癌。

正因為挑戰很大，所以三陰性乳腺癌是目前乳腺癌研究的重中之重，也是新葯開發針對的重點人群。

那我們有進展么？

有的！

最大的突破應該算是PARP抑製劑的出現。

通過對三陰性乳腺癌患者的基因分析，發現其中有相當一部分攜帶了特定的BRCA1或BRCA2基因突變（下面統稱BRCA突變），不少都是先天遺傳的。

如果細胞攜帶了BRCA突變，就特別容易患癌。

因為BRCA是抑癌基因，專門負責修復體內的DNA突變。由於環境的影響，我們身體里隨時隨地都在發生DNA突變，幸好有BRCA這樣的守護神，保證了絕大多數突變都能被修護還原。但如果BRCA自己突變失效了，那DNA修復能力就大大減弱，細胞會更容易積累突變，患癌概率也就增加了。

美國影星朱莉就是因為從母親那裡遺傳了BRCA突變，預計有超過75%的概率得乳腺癌，因此僅僅30多歲就選擇預防性切除了乳腺。

在過去10多年，藥廠一直努力開發特異性藥物來選擇性殺死BRCA突變的癌細胞，

最終開發出了一類新的靶向葯：PARP抑製劑！

2014年，FDA批准了第一個PARP抑製劑，阿斯利康的奧拉帕尼（Olaparib）上市，用於治療BRAC突變的卵巢癌，2018年，它又被批准用於治療攜帶遺傳性BRCA基因突變的乳腺癌患者，這裡面，很多都是三陰性乳腺癌。

臨床試驗顯示，對有BRCA突變的乳腺癌患者，

奧拉帕尼完勝化療！

客觀響應率，奧拉帕尼組59.9%，化療組28.8%。新葯1：0！

顯著副作用比例，奧拉帕尼組36.6%，化療組50.5%。新葯2：0！

無進展生存期，奧拉帕尼組7個月，化療組4.2個月。新葯3：0！

從各個指標來看，對BRCA突變的患者而言，奧拉帕尼都是比化療更好的選擇。整體來看，新葯降低了42%的腫瘤進展或死亡風險。對於三陰性乳腺癌的效果尤其明顯。

奧拉帕尼並不是唯一顯示出效果的PARP 抑製劑。

2017 年底，輝瑞公司宣布它的PARP 抑製劑talazoparib 也在三期臨床試驗中取得成功，顯著延長了攜帶遺傳性BRCA1/2 基因突變的晚期乳腺癌患者的無進展生存期：

對照的化療組只有5.6 個月，而talazoparib 組的數據是8.6 個月，延長了3 個月。

客觀響應率talazoparib 也是完勝化療，分別是62.6% 和27.2%。這個數據都和奧拉帕尼類似。

這項研究的論文於2018 年8 月發表在《新英格蘭醫學雜誌》上。

為啥要反覆強調BRCA突變呢？

因為如果是沒有BRCA突變的三陰性乳腺癌，

PARP抑製劑整體效果是很差的，還不如化療。

為什麼有這樣的選擇性？

這就涉及到BRCA和PARP的生物學功能了。

剛才說了，BRCA是細胞內負責修復DNA突變的一類主要蛋白，PARP也是，這倆組蛋白是守護我們細胞DNA穩定的「左右護法」。

BRCA突變的癌細胞，對PARP抑製劑特別敏感，

原因是它們比沒有突變的細胞更離不開PARP。

為啥呢？因為BRCA突變帶來的DNA修復缺陷對癌細胞來說是雙刃劍。

一方面，它是優勢，讓癌細胞能更快地發生基因突變，進化得更快，更容易產生耐藥性。

另一方面，它是劣勢，因為已經BRCA突變的癌細胞如果再沒了PARP，就會導致徹底的DNA崩盤，很快就會死亡。

一點混亂是優勢，徹底混亂就崩盤了。

所以，

PARP抑製劑對BRCA突變的乳腺癌或卵巢癌效果很好，但並不能有效殺死沒有BRCA突變的乳腺癌細胞。

同樣的原理，PARP抑製劑也不會大片殺死正常細胞，因為它們也有正常BRCA蛋白。這也保證了這個藥物副作用比化療更可控。

除了PARP抑製劑，免疫療法也是值得關注的點。

這幾年最熱門的抗癌藥，就是PD-1/PD-L1類免疫藥物

，比如納武單抗（Opdivo，也叫O葯），派姆單抗（Keytruda，也叫K葯），或阿特珠單抗（Tecentriq，也叫T葯）。這些藥物在一些晚期癌症患者身上取得了很好的療效，尤其是黑色素瘤，腎癌，霍奇金淋巴瘤等。

PD1免疫藥物在三陰性乳腺癌中也有效。

比如，2017年公布的臨床數據顯示，如果三陰性乳腺癌表達PD-L1蛋白，那麼派姆單抗用於一線治療的時候，40%的患者腫瘤得到控制，其中20%左右顯著縮小。類似的，用阿特珠單抗作為一線治療晚期轉移乳腺癌患者時，兩年存活率接近50%，顯著超過了歷史數據。

一線單獨用藥有一定效果，但用於二線治療的時候就差多了

，比如，用派姆單抗後，只有5%的腫瘤顯著縮小。

這些結果提示，如果三陰性乳腺癌要單獨嘗試免疫療法，儘早用成功幾率更大。

對於已經對一線化療耐葯的患者咋辦呢？

5%的腫瘤縮小比例顯然很不給力。給下一步免疫療法研究提出了兩個重要方向：

1：尋找能預測這5%患者的生物標記物。

從數據來看，雖然單獨用藥只有5%腫瘤縮小，但一旦起效，就能對患者產生持續效果。如果能提前通過一些檢測找到這5%會響應的患者，就能實現精準醫療。

2：尋找能和PD1藥物配合的其它療法，提高響應率。

對於另外95%單獨使用PD1療法無效的患者，需要其它療法。這或者是全新療法，或者是包含PD1藥物的組合療法。目前，化療，放療，靶向藥物，其它免疫藥物都是潛在能和PD1聯合使用的候選者。

除了PARP抑製劑，PD-1免疫療法，還有很多別的新葯在針對三陰性乳腺癌的臨床試驗中。

包括Trametinib（MEK抑製劑），恩雜魯胺（AR抑製劑），甚至還有全新的治療方式，比如溶瘤病毒，腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）療法等，有些已經開始露出一些曙光。

毫無疑問，三陰性乳腺癌是目前乳腺癌中最棘手的一類。但隨著精準醫學的發展，新技術的不斷湧現，我們完全有理由相信在不久的將來，三陰性乳腺癌也能夠得到有效的控制，成為不再致命的慢性病！

追更有禮

每期文末，菠蘿都會出一道關於乳腺癌知識的測試題，作為下一期內容的預告，也會在下一期公布答案。

我們將隨機選出評論區留言回答正確的兩位讀者，贈予菠蘿科普書一本。

測試題#17：

問題：

以下哪種飲食方法可以用於輔助正規治療：

A:每天吃烤紅薯

B:每天吃紅薯葉

C:每天喝綠豆湯

D:每天均衡飲食

上期

答案公布

（點擊這裡，回顧上一期精彩內容）

答案：D , PD-L1不是判斷三陰亞型乳腺癌的指標。

解析

：三陰性乳腺癌

是指病理染色報告中，三個重要指標都是陰性的乳腺癌亞型。

這三個指標分別是雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）及人表皮生長因子受體2（HER2）。

本文首發在公眾號「粉菠蘿」

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