Nat Genet：更多的癌症突變，更好的免疫治療結果

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根據一項新的大規模研究，免疫檢查點抑製劑通常對具有更多基因突變的腫瘤最為有效，不過這種關聯性並非適用於所有癌症。

在這項新的研究中，來自美國紀念斯隆-凱特琳癌症中心的研究人員發現腫瘤基因組中的突變數量可能能夠預測患者從激活免疫系統的免疫檢查點抑製劑治療中獲益的程度。儘管之前的研究已表明較高的腫瘤突變負荷（tumor mutational burden, TMB）與更好的治療結果相關，但是這項新的研究包含來自多種癌症類型的1600多名患者的數據，為這種關聯性提供了一些最有力、最詳細的證據。相關研究結果於2019年1月14日在線發表在Nature Genetics期刊上，論文標題為「Tumor mutational load predicts survival after immunotherapy across multiple cancer types」。論文通訊作者為紀念斯隆-凱特琳癌症中心的David Solit、Timothy Chan和 Luc Morris。

免疫檢查點抑製劑藥物的作用機制是它們對調節T細胞和免疫系統其他成分活性的蛋白受體加以阻斷，從而增強這些細胞的抗腫瘤活性。百時美施貴寶公司開發的納武單抗（nivolumab, 商品名為Opdivo）和默沙東公司開發的派姆單抗（pembrolizumab, 商品名為Keytruda）在近期的臨床試驗方面取得了進展。這兩種藥物先後獲得獲得了美國食品藥物管理局（FDA）的批准。

患者對這些藥物作出的反應差別導致科學家們尋找預測那些人將從這種藥物干預中獲益的方法。這些研究人員在這篇論文中寫道，「鑒於免疫療法的潛在毒性和對[免疫檢查點抑製劑]作出的高度可變反應，以及這些藥物的巨大經濟成本，迫切需要能夠預測免疫治療反應的生物標誌物。」

在這項新的研究中，這些研究人員分析了來自1662名接受免疫檢查點抑製劑治療的晚期癌症患者的臨床信息和DNA序列數據。他們發現，一般來說，TMB較高的患者對免疫檢查點抑製劑藥物作出的反應要好於那些TMB較低的患者，不過這種關聯性在不同腫瘤之間差異很大。比如，在神經膠質瘤中，TMB較高的患者與TMB較低的患者相比沒有任何優勢。

目前仍不清楚為什麼更多的腫瘤突變與改善的治療結果有關。一種流行的理論是，較高的TMB讓腫瘤細胞產生大量的異常蛋白，從而讓腫瘤細胞看起來與正常細胞更為不同，這樣免疫系統就能夠識別這些異常蛋白並將它們讀取為用於破壞腫瘤的信號。

Morris指出，無論進行何種解釋，使用TMB作為生物標誌物可能有助於臨床醫生預測免疫檢查點抑製劑治療的結果。他表示，「僅在肺癌中，TMB正被用於一項臨床試驗中。在未來，我們希望我們能夠將這些數據納入針對其他癌症類型的臨床試驗中。」

然而，他補充道，TMB僅是「針對藥物反應的一種生物標誌物，但其他的一些因素也很重要。我不建議你們從這篇論文中獲取數據並將它們應用於在診所就診的患者中。」

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