益生菌有害、吃菜防流感……2018年微生物領域都有哪些驚人發現？

本文轉載自「知幾未來研究院」。

細胞是構成人體的基本單位。一個成年人的細胞數量大約是10的13次方，而與人體共生的細菌比人體細胞還要多10倍，其中腸道菌群就包含了500-1000種不同的細菌。早在1886年，就有學者發現了大腸桿菌對消化有輔助作用。由此而展開的，對大腸桿菌、雙歧桿菌等常見腸道菌的發現和功能探索也開啟了早期人類對腸道微生物的研究的序幕。

到20世紀末，隨著分子生物學理論逐漸豐富，生物學技術日益成熟，伴隨模式動物、基因工程動物的開發與應用，使腸道微生物生理功能研究成為可能。2007年底，美國國立衛生研究院（NIH）正式啟動的「人類微生物組計劃（Human MicrobiomeProject）」，而中國科學院重點部署項目「人體與環境健康的微生物組共性技術研究」暨「中國科學院微生物組計劃」也於2017年正式啟動。

人類對微生物的認識態度經歷了從第一次世界大戰的「恐菌時代」、第二次世界大戰的「抗菌時代」，發展到現在，已經進入了保護有益菌、抑制有害菌的「保菌時代」。

加之近年來慢性病高發，已經成為威脅國民健康的「頭號殺手」。 目前中國已有慢性病患者已經達到2.6億，並且還有越來越年輕化的趨勢。與之相關的死亡佔到了我國總死亡的86.6%，消耗了國家85%醫療資源。在慢性病高發中扮演著重要角色的就是腸道菌群，腸道菌群失調、微生態失衡直接與糖尿病、肥胖、濕疹過敏、類風濕等50餘種疾病相關。

這些研究不僅讓我們對一些過去無法治癒的重大疾病有了新的認知，也提出了更多潛在治療方案；大量數據表明，均衡營養、合理膳食、強化腸道菌群穩態能有效控制八成以上慢性病的發病率，保障人體健康；通過建立腸道微生物的長期干預方案，還有可能從根本上治癒疾病。

在辭舊迎新之際，知幾未來研究院選取了2018年微生物研究領域比較有代表性的成果分享給大家。這也是知幾未來研究院2018年度學術成果年度大賞的第一篇。

本篇分為「微生物與母嬰健康」「益生菌與我們的生活」「飲食與腸道健康」「慢性病的控制和治療」「微生態對免疫的影響」「微生物學在癌症治療中的探索」，共六部分。

1.微生物與母嬰健康

1）母親健康會影響新生兒初始菌群

DOI: 10.1136/gutjnl-2018-315988

2018年5月，一項包含了486名妊娠糖尿病孕婦和新生兒的研究證實，妊娠糖尿病孕婦腸道微生態的變化趨勢與新生兒的相同，且某些菌群的變化與口服葡萄糖耐受試驗直接相關；對於新生兒來說，不同部位的菌群特徵也有差異，提示其菌群定植髮生在出生之前。

具體來說，分娩方式（順產或剖宮產）、餵養方式（母乳餵養或配方奶粉餵養）、抗生素攝入、飲食和環境暴露都與新生兒菌群異常存在相關性。

新生兒出生時微生物群的菌落分布和體位特異性

研究人員通過對486名孕婦和新生兒包括羊水、口腔、咽喉和腸道在內的多個身體位點超過1000個樣本進行了分析，發現宮腔並非過去我們所認為的那樣是無菌的，相反的，研究人員在所有新生兒樣本中都檢測到了門類豐富的細菌，其多樣性也超過孕婦的陰道菌群，而有的樣本還表現出了和孕婦口腔、腸道菌群的相似。這些證據都意味著，新生兒的菌群定植可能早在宮腔內就已經開始。

妊娠期糖尿病孕婦體內微生物的變化

而在進一步的研究中，研究人員還發現，如果母親患有妊娠糖尿病，那麼其後代的微生物菌群也會發生相應的改變，並且患病樣本間也表現出了趨同發展的特徵。關於這種變化，有兩種猜測，其一是妊娠糖尿病可能會在孕期改變或塑造孕嬰菌群結構，也可能是菌群垂直傳遞的結果。兩種都意味著妊娠期糖尿病可能會導致不良妊娠結局，或給新生兒帶來健康風險。

DOI: 10.1126/science.aat7164

2018年10月，《Science》上公布的一項研究揭示了細菌在宿主之間的傳播路徑。該研究包含了兩個野生種群中的17個自交系，其腸道微生物監測跨越了11代，證實了垂直遺傳在微生物中佔主導地位。

研究中，研究人員捕獲了兩個地點的17隻小鼠，然後在實驗室也始終保持他們分開。在三年的交配中，這些小鼠及其後代共產生了11代小鼠。在對這些小鼠腸道樣品進行基因檢測後，研究人員發現，第11代小鼠的腸道生物群落幾乎與第1代小鼠一樣，為腸道微生物來自於母體腸道，能夠保持垂直傳播提供了最直接的證據。

腸道微生物的水平傳播

既然腸道菌代代相傳，那有害菌又是從哪裡來的呢？該研究或許提供了一種思路，即腸道中出現的有害細菌可能來自水平來源（horizontal source），這是因為每當新的細菌通過未知的外部來源引入到小鼠腸道中時，就會導致小鼠疾病。

另一方面，由於哺乳動物及其腸道生物群落能夠以一種共生的方式共同進化，因此，研究人員也提出，這一發現可能也適用於人類。

3）母乳餵養與嬰幼兒菌群結構相關度最高

DOI:10.1038/s41586-018-0617-x

2018年10月，《Nature》封面報道刊登的研究通過RNA和DNA測序技術揭示了腸道微生物組建立的三個階段，包括：發育階段(3-14個月)、過渡階段(15-30個月)和穩定階段(31-46個月)。

• 發育階段（3-14個月）：這一階段的腸道菌主要以雙歧桿菌為主；

• 過渡階段（第15-30個月）：這一階段腸道菌群開始變得更加多樣化 ，增至4-8個群落；

• 穩定階段（第31-46個月）：這一階段腸道菌群變化較小。

嬰兒腸道微生物進展的三個階段

每個階段的影響因素各不相同，但研究中指出母乳餵養是與菌群結構相關的最重要因素。純母乳餵養或部分母乳餵養都能為嬰兒腸道帶去更多的短雙歧桿菌（Bifidobacterium breve）和兩歧雙歧桿菌（Bifidobacterium bifidum），這是兩種在生命早期普遍存在的有益菌。一旦停止母乳餵養，嬰兒體內的雙歧桿菌就會迅速減少；同時，嬰兒體內的微生物群落也會發生改變，由典型的成人菌厚壁菌取代大部分雙歧桿菌，即標誌著腸道菌群從過渡階段進入穩定階段。

研究人員推測，除了母乳的減少或停止，嬰兒接觸的食物增加，也會在一定程度上改變腸道菌群的結構。如果家庭中還存在兄弟姐妹、寵物，那麼即使是生活的地理位置相同，也可能引發微生物群結構差異。

DOI: 10.1038/s41591-018-0216-2

2018年12月，《Nature Medicine》上一項研究針對嬰兒微生物組發育的產前和產後決定因素的研究，指出了可能對嬰兒微生物組塑造產生影響的因素，即餵養方式（嬰兒配方奶粉、母乳餵養）會導致嬰兒腸道微生物組的差異化；而母嬰使用抗生素情況可以預測微生物群的改變、分娩方式則沒有持續影響。此外，研究人員也提示，嬰幼兒用水也應當被視作微生物組獲取關鍵加以重視。

目前市面售賣的配方奶粉其本質都是為了模仿母乳，但多數對二者差異的研究僅僅集中在營養層面或者是菌群的組成和種類上。但在該研究中，研究人員驚奇的發現，儘管配方奶粉和母乳都能促進腸道中細菌生長，但即使是相同（似）細菌，這些細菌最終發揮的作用和功能也可能差異頗大。

大豆暴露嬰兒腸道菌群的分類結構

具體來說，這402份糞便標本都指向了同一個結果：如果是母乳餵養的嬰兒，只需要通過提高能合成特定氨基酸的細菌水平，就能實現彌補母乳中缺乏的氨基酸的目的，如甲硫氨酸、異亮氨酸、亮氨酸、纈氨酸、半胱氨酸、絲氨酸、蘇氨酸和精氨酸；但如果是配方奶粉餵養嬰兒，其腸道中的菌群則更傾向於製造組氨酸和色氨酸，而不是甲硫氨酸和半胱氨酸，儘管後者在配方奶粉中的添加量已經遠高於母乳水平。

換句話說，不同餵養方式除了會導致營養、菌群上的差異，還會影響到菌群的代謝模式和代謝水平。

此外，值得一提的是，這項研究中還有6名嬰兒使用了大豆嬰兒配方奶粉餵養。結果發現，經大豆嬰兒配方奶粉餵養的嬰兒的腸道微生物組與其它嬰兒存在明顯差異，在這些嬰兒腸道中，雙歧桿菌的含量非常低，而能生產短鏈脂肪酸的菌群的水平則非常高。這是一種非常典型的腸道菌群不健康的標誌。研究人員也指出，有些兒童在選擇大豆配方奶粉之前，雙歧桿菌水平已經偏低。

2.益生菌與我們的生活

DOI: 10.1016/j.cell.2018.08.041

2018年9月，《Cell》上有兩項研究都對益生菌的使用提出了質疑。其一指出，人類具有特定於人、區域和菌株的黏膜定植模式，因此，補充益生菌的效果也可能因人而有所局限。所以，個性化的益生菌方案是非常有意義的。

益生菌的補充不僅僅在於補充，而是在定植成功後才能真正發揮作用。當這些被補充的益生菌黏附在我們的腸道上後，只有「安家落戶、繁衍生息」，定植的益生菌越來越多，它們才能夠在腸道黏膜外構建出一道屏障，防止有害菌靠近腸道上皮細胞，抑制有害菌的生長。對於還處在嬰幼兒時期的孩子來說。健康的腸道菌群定植能夠第一時間幫助寶寶建立早期的腸道屏障和免疫，這也是為什麼母乳餵養被稱作是最好的餵養方式的根本原因。

另一方面，該研究中也指出不僅小鼠對益生菌具有本地菌群驅動的定植抗性，人類對益生菌具有人特異性的腸道黏膜定植抗性。這就意味著，即使是相同的益生菌，在每個人身上的效果也會千差萬別。如果能夠通過預處理菌群和寄主特徵預測，再進行益生菌定植，就會事半功倍。

此外，研究人員也發現小鼠和人類腸道黏膜微生物組與糞便僅部分相關。

DOI: 10.1016/j.cell.2018.08.047

而另一則質疑益生菌使用的研究也發表在2018年9月《Cell》上。根據研究結果，補充益生菌有著明顯的個人差異，並不是所有人都能夠順利完成益生菌的定植這一過程；並且當益生菌在定植成功後，還會反過來抑制腸道自身微生物組的恢復，可能對人體產生長期不良後果。這一結果發表在當月的《Cell》上。

試驗中，21名健康的志願者在服用廣譜抗生素後被分為了三組：

• 第一組依靠自身的力量來進行腸道菌群重建；

• 第二組服用了四大常見益生菌屬內的11種益生菌；

• 第三組則進行了自體腸道菌群移植（aFMT）。

三周後，受試者再次接受結腸鏡檢查和內鏡檢查。結果發現，使用抗生素後，益生菌可以輕易地在第二組受試者的腸道內定居。但這些益生菌持續地阻止了原始微生物恢復到原來的狀態。事實上，服用益生菌的受試者在長達6個月後腸道菌群才恢復正常，並且，腸道中的基因表達也發生了變化。

這也意味著，如果長期保持這種狀態，過敏和炎症發生的可能性也會大大增加。

DOI:10.1056/NEJMoa1802597

2018年11月，一項針對學齡前兒童的急性腸胃炎的治療研究對益生菌是否真的能用於改善兒童急性腸胃炎及預後提出了質疑。

根據研究結果，相較於接受安慰劑的患兒而言，接受5天療程鼠李糖乳桿菌GG（LGG）益生菌療法並不會給患兒帶來更好的療效。並且，每天兩次鼠李糖乳桿菌R0011和L. helveticusR0052益生菌聯合治療也不能有效預防患兒中重度胃腸炎的發生。

這項隨機、雙盲試驗，包含了涉及886名3-48個月大的胃腸炎患兒，他們在加拿大接受了6個兒科EDs檢查。參與者收到了5天的組合益生菌產品含有乳桿菌R0011和L. helveticus R0052，劑量為每日兩次的4.0×109菌落或安慰劑。

結果顯示，益生菌組與安慰劑組中腹瀉和嘔吐持續時間無顯著差異。

益生菌組和安慰劑組對照

DOI: 10.1056/NEJMoa1802598

同月，另一則刊登在《新英格蘭醫學雜誌》上也得到了相似結論。這項研究的對象是971名來自美國10個兒科急診的3-48個月的急性腸胃炎患兒。

根據結果顯示，有943人完成了這項試驗。當這些患兒在連續五天(2次/天)攝入10^10 cfu 的鼠李糖乳桿菌GG株(LGG)或安慰劑後，試驗組和安慰劑組中腹瀉和嘔吐中位持續時間、日托缺勤中位天數(均為2天)、家庭傳染髮生率(10.6% vs 14.1%)均無顯著差異；並且五日療程的LGG也沒有為急性胃腸炎治療帶來額外收益。

實驗組和對照組每日平均腹瀉及嘔吐次數對比

研究人員由此指出，在患有急性胃腸炎的學齡前兒童中，接受5天療程的鼠李糖乳桿菌GG治療的效果並不比接受安慰劑治療的好。

3.飲食與腸道健康

1）鎢酸鹽精準治療腸道炎症

DOI:10.1038/nature25172

腸桿菌科細菌的增多是胃腸道炎症疾病中最常見的微生物群落變化形式。2018年1月，《Nature》上一則研究指出，鎢酸鹽處理能夠有效防止腸道炎症期間腸桿菌科細菌的增多，而有益菌卻不受影響。因此，研究人員認為鎢酸鹽處理能夠起到降低腸道炎症嚴重程度的作用。

鎢酸鹽是金屬鎢的一種形式，能溶於水。通常情況下，當高劑量使用時是不安全的（編者按：燈泡中最常見的燈絲材質就是金屬鎢）。但研究人員發現，某些細菌中存在著相關的代謝通路。當鎢被細菌攝取後，會被整合到細菌輔助因子中，使得相關的輔助因子喪失能力，不能正常地發揮功能。

常規培養C57BL/6小鼠，經DSS或DSS加鎢酸鹽處理4天的樣品分析示意圖

在本試驗中的小鼠模型中，小鼠服用了含有鎢酸鹽的水源後，小鼠腸道中的腸桿菌科細菌代謝就會受到影響，阻斷了其大量繁殖；而臨近的有益菌由於並不依賴於鎢酸鹽代謝，所以不會受到影響。由於這種潛在的策略對腸道菌群處於平衡健康狀態的小鼠並沒有明顯效果，因此，研究人員認為，完全可以通過這一方法實現靶向腸道炎症期間有活性的代謝通路，精準阻止或減少炎症的發生。

並且，研究人員還指出，通過合理設計，完全能夠有針對性地抑制引發腸道炎症細菌的大量繁殖，不是完全消除。因為腸桿菌科細菌在某些環境中，具有抵抗病原定植的作用。這樣一來，對腸道健康的守護將會更加精準。

DOI:10.1038/nature25973

2018年3月，《Nature》上一項包含了約1046名健康個體的基因型和微生物組數據指出，宿主遺傳學在腸道微生物組組成上作用並不顯著，只佔種群間變異的2%左右，起到決定作用的是生活方式和飲食差異。一般來說，共同生活在一個家庭的而與基因無關的個體，其微生物群落組成有顯著的相似性，超過20%的微生物群落差異都來源於飲食、藥物和人體測量方式等因素。

該研究由魏茨曼科學研究所計算機科學與應用數學系Eran Segal教授實驗室的研究人員完成。該研究採用了一個獨特的資料庫，包含了約1000名以色列人。由於以色列人口高度多樣化，為研究基因差異的影響提供了一個理想的實驗環境。除了遺傳數據和微生物組組成，研究人員還為收集了受試者的飲食習慣、生活方式、藥物等多種信息。

在觀察了受試者微生物組與膽固醇、體重、血糖水平和其他臨床參數數據之間的關係後，研究人員發現：在大多數臨床分析中，這些指標與細菌基因組的相關性和與人類基因組的相關性一樣強，在某些情況下甚至更強。

基於這些發現，研究人員提出微生物組的因素可能是理解和治療許多常見健康問題的關鍵。如果能夠通過有效方式調節或重塑微生物組，那麼在不改變基因的情況下，這可能是健康改善的最有力方式。

3）生酮飲食降低癲癇發作

DOI:10.1016/j.cell.2018.04.027

生酮飲食曾被用於治療難治性癲癇，但其作用機制始終成謎。2018年5月，《Cell》上一項研究從微生物學角度給出了答案：生酮飲食會增加腸道中Akkermansia muciniphila和Parabacteroides這兩種腸道細菌的丰度，改變腸道和血液中化學物質水平，從而調節癲癇發作的易感性的作用。

這也是首個證實了癲癇發作易感性與腸道微生物群之間存在因果關係的研究。

這項研究由加州大學洛杉磯分校的研究人員完成。在驗證「生酮飲食會改變腸道微生物群，產生抗癲癇效果」這一假設的過程中，生酮飲食進行四天內，小鼠腸道微生物菌群就已經出現了顯著改變，兩種細菌Akkermansia muciniphila和Parabacteroides水平顯著升高，小鼠的癲癇發作則出現了明顯減少。

正是這兩種細菌水平的升高，改變了腸道和血液中谷氨酸鹽水平，進而改變了大腦中的γ-氨基丁酸（GABA）的水平，影響了海馬體中的神經遞質。而海馬體在大腦中傳播癲癇發作的過程中起著重要作用。

生酮飲食影響腸道微生物介導抗癲癇機制示意圖

為了進一步測試這種微生物群對預防癲癇發作是否重要，研究人員還建立了兩種小鼠模型：一種是在無菌實驗室環境中無菌飼養的小鼠，另一種是用抗生素治療消耗腸道微生物的小鼠。但在這兩種模型下，生酮飲食都沒有效果。表明了腸道微生物群在有效減少癲癇發作中的重要性。

DOI:10.1016/j.cell.2018.05.008

2018年6月，《Cell》上一項針對滲透性腹瀉的研究揭示瀉藥對於腸道微生物可能造成的影響。

滲透性腹瀉是由食物不耐受、吸收不良和廣泛使用瀉藥引起的常見疾病，比如在飲用牛奶、果汁之後都可能出現。患者在發病後會產生水樣和鬆散大便，大便頻率和稠度都會改變，部分人還會經歷腹部痙攣、腹痛、發燒等。對於患這種病的嬰幼兒來說，還會造成迅速脫水。

本試驗中定量成像顯示，在滲透微擾過程中，粘液屏障大量減少，隨後恢復。免疫系統表現為細胞因子水平的暫時變化和對共生細菌的持久IgG反應。這意味著，即使是輕微的滲透性腹瀉也會對微生物群及其宿主產生持久影響。

而當便秘緩解劑Miralax被添加到已經接受人類腸道微生物定植的無菌小鼠和攜帶著正常小鼠腸道微生物的小鼠的飲用水中後，小鼠都發生了腹瀉。同時，它們的腸道微生物組也發生了改變，其中，S24-7（一種在哺乳動物腸道微生物組中普遍且豐富的細菌成分）甚至完全消失殆盡，在干預措施結束後也未恢復。再次說明，該藥物通過影響腸道微生物進而對人體造成了永久性影響。

4.慢性病的控制和治療

DOI: 10.1126/science.aao5774

2018年3月，《Science》一項隨機臨床研究證實，通過高膳食纖維飲食干預，能夠讓腸道微生物菌群結構發生改變，使得能產生短鏈脂肪酸（乙酸和丁酸）的15種腸道菌群增多。其中，丁酸能有效有效促進GLP-1和PYY分泌改善血糖，控制患者體重，這為Ⅱ型糖尿病管理提供了一種新的方法。

這一研究由上海交通大學教授趙立平團隊完成。研究對象包含了43例Ⅱ型糖尿病患者，對照組16人執行的是中國糖尿病協會指南的推薦飲食，實驗組27人執行的則是高膳食纖維的飲食。結果研究人員發現，從第28天起實驗組的糖化血紅蛋白（HbA1c）就有了大幅度的下降；到干預結束時，實驗組達到充分血糖控制（HbA1c <7％）的志願者比例也顯著高於對照組，同時，實驗組的體重和血脂水平都有所下降。

這是因為高膳食纖維飲食能夠改變患者的腸道菌群結構，激活了乙酸和丁酸合成通路，使得能產生乙酸和丁酸的15種腸道菌群增多，能代謝產生有害化合物（吲哚和硫化氫）的菌群減少，從而實現了促進胰島素分泌、降低乙醯化血紅蛋白水平、改善血糖調節的效果。

高膳食纖維飲食促進了短鏈脂肪酸的合成

進一步實驗中，當研究人員將同一名患者干預前後的腸道菌群移植到無菌小鼠中，結果也顯示高膳食纖維飲食干預後的腸道菌群能更好地控制血糖，為膳食纖維能通過調節腸道菌群來改善Ⅱ型糖尿病提供了直接證據。

DOI: 10.1016/j.cmet.2018.01.005

2018年1月，《Cell Metabolism》上一項研究探索了通過「膳食-微生物」相互作用來治療非酒精性脂肪肝(NAFLD)的潛力。非酒精性脂肪肝（NAFLD)是由糖脂代謝紊亂誘發的以肝細胞脂質沉積為特徵的肝臟疾病，包括單純性脂肪肝、脂肪性肝炎、脂肪性肝炎相關肝硬化及肝細胞癌。

研究人員通過採取等熱量低碳水化合物飲食（即不減少卡路里總量）的方式對患有非酒精性脂肪肝的肥胖患者進行了為期兩周的短期干預，然後分析確定了患者的新陳代謝和腸道細菌變化。

根據研究結果，兩周飲食干預後，患者參與脂肪酸合成的基因表達減少，參與葉酸介導的單碳代謝和脂肪酸氧化的基因表達增加；而血清β-hydroxybutyrate濃度大量增加，產葉酸鏈球菌和血清葉酸濃度也快速升高。這一研究首次揭示了飲食能顯著降低脂肪肝和其他心臟代謝危險因素的潛在分子機制。

3）微生物能降低衰老導致的胰島素抵抗

DOI:10.1126/scitranslmed.aat4271

2018年11月，《Science Translational Medicine》上一項研究闡釋了，年齡的增長引發的免疫系統失調可能會導致人體高血糖和胰島素抵抗增加的機理。其關鍵就在於腸道中Akkermansia muciniphila（A. muciniphila）的水平隨年齡增長而降低，使腸道中的丁酸鹽水平降低、腸道腸道黏膜變薄，更容易發生內毒素等細菌產物的滲漏。這一系列的變化最終引發腸道炎症、促進免疫反應的發生，導致一種叫做4BL的免疫細胞在腸道中大量堆積，增加了小鼠的胰島素抵抗性。

A. muciniphila是一種人類腸道粘蛋白降解細菌，占成人腸道細菌的1%-5%，於2004年被首次發現，當時它的作用被認為是「能夠保護腸道壁上的粘液層」；而近年來不少研究則展示了它的另一面：在肥胖、葡萄糖及腸道免疫中都有它的身影。

衰老過程中腸道失調通過4BL細胞促進胰島素抵抗機制

在本研究中，來自美國國家老化研究所的研究人員除了研究了因清除A. muciniphila而引發胰島素抵抗的分子機制，還在小鼠和恆河猴模型中評估了恢復這種腸道細菌對年老小鼠的影響。

當研究人員向年老小鼠餵食了丁酸鹽後，小鼠腸道中的A. muciniphila水平升高了，並且胰島素抵抗水平也恢復到接近年輕小鼠水平；而後研究人員向小鼠提供了動物抗生素恩諾沙星。恩諾沙星能夠清除在這一機制中起關鍵作用的4BL細胞，隨著4BL細胞被清除，A. muciniphila水平上升了，胰島素抗性也基本消失。

基於這些發現，研究人員認為A. muciniphila對胰島素敏感性的影響一致，並提出如果能研發出適合人類使用的A. muciniphila益生菌，那麼未來可能改善與衰老甚至虛弱相關的胰島素抵抗性和其他病理特徵。

5.微生態對免疫的影響

DOI: 10.1126/science.aao1503

2018年1月，《Science》上一種研究揭示了腸道真菌和免疫細胞之間的密切聯繫，即腸道真菌的數量由腸道中處理食物和細菌抗原的免疫細胞所控制，這為針對性的治療克羅恩氏病以及其它類型的炎症性腸炎提供了新思路。

腸道真菌是微生物群落的重要組成部分。目前大多數腸道微生物組研究都是集中在細菌上，而這項研究則指向了腸道真菌。

這項研究中的關鍵角色在於一種叫做「CX3CR1+單核吞噬細胞」的白細胞。它位於腸道內壁，能通過吞噬細菌細胞以及食物來源的植物和動物細胞保護腸道，與免疫系統密切相關。

CX3CR1基因編碼區域的多態性與克羅恩病患者抗真菌IgG反應降低有關

研究人員首先使用化學方法誘導小鼠出現結腸炎癥狀，然後將真菌移植到了小鼠體內。結果發現，相較於正常小鼠，缺乏CX3CR1+單核吞噬細胞的小鼠更容易患上腸道疾病；當使用了抗真菌藥物後，缺乏CX3CR1+單核吞噬細胞的小鼠表現出的癥狀出現了明顯逆轉。這意味著，真菌過度生長可能是導致炎症性腸炎的原因。

隨後，研究人員又對500多名克羅恩病患者進行了研究，結果發現攜帶CX3CR1基因純合子突變的患者與缺乏CX3CR1+吞噬細胞的小鼠變化一致：腸道抗真菌反應都降低了，而常見於腸道中的由真菌產生的抗體也減少了。

2）腸道菌影響神經退行性疾病發展

DOI:10.1038/s41586-018-0119-x

2018年5月，《Nature》上一項研究揭示了大腦和腸道之間的一種新的聯繫方式，即腸道微生物的代謝產物能夠影響到神經退行性疾病的進展。這也是首次發現微生物產物如何直接作用於小膠質細胞以預防炎症的。

小膠質細胞是人體免疫系統的重要組成部分，負責清除中樞神經系統，清除斑塊、受損細胞和其他需要清除的物質。但小膠質細胞也會分泌化合物，在星形腦細胞(即星形膠質細胞)上產生神經毒性。這種損傷被認為會導致許多神經系統疾病，包括多發性硬化症。

微生物代謝產物對小膠質細胞-星形膠質細胞相互作用的影響

而腸道細菌在降級膳食中的色氨酸時，其副產物能夠通過血腦屏障，介導星形膠質細胞小膠質細胞控制的陽性和陰性調節因子，起到抑制神經退行性變的抗炎通路，限制炎症的作用。並且，在人類多發性硬化症的大腦樣本中，研究人員也發現了相同途徑和參與者的證據。

這一發現，為未來指導多發性硬化症和其他神經系統疾病的療法提供了新思路。

DOI: 10.1016/j.immuni.2018.04.022

2018年5月一項研究指出，高纖維飲食可通過影響腸道微生物來預防免疫介導的病理和促進抗病毒T細胞反應，起到預防流感病毒的作用。

試驗中，兩組小鼠分別被餵食了富含菊粉的飲食（試驗組）和富含不可發酵纖維素的飲食（對照組），然後將兩組小鼠都暴露於流感病毒。結果發現，對照組小鼠表現出了明顯的肺組織破壞和血管滲漏癥狀，同時其體內的髓過氧化物酶活性也更高，而被試驗組小鼠的肺功能及存活時間都明顯優於對照組。

在對兩組小鼠的腸道微生物進行進一步研究後，研究人員發現，試驗組小鼠的腸道菌群以雙歧桿菌和擬桿菌屬為主，能夠產生更多的短鏈脂肪酸SCFAs，尤其是丁酸鹽的含量遠超對照組。

而SCFAs能夠通過增加骨髓中的巨噬細胞前體來改變造血功能、減輕中性粒細胞介導的組織損傷，在丁酸鹽存在的情況下，還能通過增加糖酵解速率、線粒體質量和氧化磷酸化能力等方式來改變CD8 + T細胞的代謝來增強其功能。

在整個感染過程中，研究人員也觀察到了試驗組小鼠支氣管肺泡灌洗液中的中性粒細胞數量也一直保持在更低水平，而抗病毒CD8 + T細胞則數量更多能力更強。這也意味著，膳食纖維和SCFAs可以通過減少中性粒細胞流入氣道的方式來保護免疫。

4）微生物能影響病毒疫苗效果

DOI:10.1016/j.chom.2018.07.005

2018年8月，《Cell Host & Microbe》上一項研究提出，利用抗生素操控腸道微生物組，能夠影響到人體對口服輪狀病毒疫苗的反應。具體來說，相較於疫苗接種前未進行抗生素療法的個體，接受抗生素治療的個體體內會表現出更高水平的病毒脫落現象，這也意味著改變腸道微生物組可能會影響到人體對病毒疫苗的免疫原性。

輪狀病毒每年會造成超過20萬的兒童死亡，是兒童腹瀉死亡的最重要原因。在對抗輪狀病毒的過程中，最有效的手段就是接種輪狀病毒疫苗了。但一直以來，一個普遍存在的現象是，疫苗在低收入環境中效果不佳。而造成這種情況的原因始終不明。

抗生素介導的微生物組調控對輪狀病毒疫苗免疫原性的影響

基於此，研究人員開始著手研究微生物組與疫苗之間的潛在相關性。在這項包含了63名健康成年男性的研究中，研究對象被隨機分為了三組：

組一是萬古黴素/環丙沙星/甲硝唑廣譜治療，即所有細菌都被殺死；

組二是萬古黴素窄譜治療。

組三為無疫苗控制組。

結果顯示，三種治療組之間的抗體水平沒有差異，只有窄譜組在早期出現了輕微的疫苗強化；但抗生素治療組的病毒脫落率高於對照組。

不過由於輪狀病毒更常見於兒童，加之嬰幼兒和成人的微生物組有所差異，因此，這項結果還需要進一步研究，研究人員也指出，依舊不提倡兒童使用抗生素，但未來也可以基於此來改變微生物組，提升疫苗的性能，保護兒童免受侵害。

6.微生物學在癌症治療中的探索

DOI:10.1126/science.aah3648

2018年2月，《Science》上一則研究指出，腸道細菌與結腸癌的發生和發展有關。在家族性腺瘤息肉病（FAP）病患者體內，這一作用效果更為明顯，DNA損傷速度更快，腫瘤發生更為迅速，導致的死亡率也更高。

在人體的腸道表面覆蓋了一層由黏蛋白構成的保護性黏液層。大多數情況下，細菌是無法通過腸道的保護性粘液層的的。但根據該團隊過去的研究，至少一半的結腸癌患者（無遺傳傾向）腸道內都存在能夠入侵結腸粘液的特定細菌，這些細菌還會在結腸上皮細胞附近形成粘稠的生物膜。

FAP患者結腸組織微生物培養分析

根據本次研究中選取的FAP患者結腸組織樣本分析結果，研究人員發現FAP患者的生物膜主要由脆弱擬桿菌（Bacteroides fragilis）和大腸桿菌（Escherichia coli）兩類細菌構成。其中，脆弱擬桿菌的亞型ETBF會分泌毒素引髮結腸炎，而大腸桿菌則會分泌一種能損傷上皮細胞DNA的毒素。一旦這兩種細菌同時存在，就會不斷刺激上皮細胞、引髮結腸炎，增加腫瘤風險。

DOI: 10.1016/j.chom.2018.01.007

同月，《Cell Host Microbe》上一項研究也提到，IL-17蛋白對於ETBF細菌誘導腫瘤形成有關鍵作用。IL-17主要由T輔助細胞TH17產生，它能直接或間接誘導多種細胞因子、趨化因子、炎症因子和抗微生物蛋白來識別介導自身免疫和慢性感染。近年來，多項研究還證實了IL-17與腫瘤的發生密切相關。

但該研究團隊的此次的發現與過去發現的抗腫瘤免疫反應機制截然相反。

具體來說，ETBF會分泌毒素刺激結腸免疫細胞表達IL-17蛋白，直接作用於結腸上皮細胞，並進一步激活與炎症相關的蛋白，而這些蛋白又會反過來誘導結腸上皮細胞產生更多的信號因子，使更多免疫細胞參與到炎症反應中來。另一方面，ETBF還會促使大腸桿菌大量入侵腸道粘膜，增加上皮細胞DNA突變，增加結腸癌發生風險。

試驗中，當研究人員敲除了小鼠編碼IL-17蛋白的基因後，再將ETBF和大腸桿菌（PKS+E）移植入到小鼠結腸中，敲出了編碼IL-17蛋白的基因的小鼠就沒有發生結腸癌。也表明，IL-17蛋白在ETBF細菌誘導腫瘤中不可或缺。

DOI:10.1126/science.aan5931

2018年5月，《Science》一項研究揭示了腸道微生物與肝臟中的抗腫瘤免疫反應相關，指出腸道菌群的改變可能誘導肝臟選擇抗腫瘤作用，並闡明了腸道菌群影響肝臟免疫的確切機制。

具體來說，接受抗生素處理後的肝癌小鼠的梭狀芽胞桿菌會被消除，腸道膽汁代謝也會發生變化，進而使得內皮細胞中CXCL16蛋白的表達增加，改變肝臟免疫細胞的組成；同時，CXCL16蛋白增加表達又會促使動物肝臟中聚集更多的NKT(自然殺傷T細胞)，最終讓接受抗生素治療的肝癌小鼠體內的肝臟腫瘤變小變少，也更不容易發生轉移。其中，肝CXCR6+自然殺傷T (NKT)細胞選擇性增加，不受小鼠品系、性別或肝腫瘤存在的影響。

腸道微生物組通過膽汁酸調節的NKT細胞進而影響肝癌的機制

進一步的研究中，研究人員還發現如果向小鼠餵養次生膽汁酸或進行膽汁酸代謝菌定植，則會逆轉NKT細胞積累，改變對小鼠肝腫瘤生長的抑制作用。這意味著，如果能夠通過膽汁來控制人類肝臟中的CXCL16蛋白表達，未來將有望應用於腫瘤患者的治療中。

DOI:10.1038/s41586-018-0125-z

白血病通常發病於骨髓，是一種由於骨髓造血細胞不正常增生引發的惡性疾病，也是最常見的兒童癌症。近年來的研究也發現，腫瘤抑制基因TET2與造血系統發育密切相關，體細胞中TET2基因異常會導致骨髓生成異常及惡性髓系疾病的發生；而系統性的細菌感染會引發異常的骨髓增生，和白血病早期癥狀相似。

為了進一步了解TET2突變如何影響白血病的發病。芝加哥大學醫學院的研究團隊以帶有TET2突變的小鼠作為研究對象進行了研究，從微生物學角度闡明了TET2突變導致白血病發作的生物學機制。相關結果以封面文章的形式發表在2018年5月的《Nature》上。

研究人員對帶有TET2突變的小鼠進行了定量分析，結果在半數以上的小鼠外周血液、腸系膜淋巴結、脾臟中都找到了細菌16S rRNA的存在。

TET2缺乏表達導致了全身細菌傳播

而這些細菌是來自小鼠體內的乳酸桿菌（Lactobacillus）等細菌。 由於缺乏TET2表達，導致小鼠腸道屏障缺陷，從而允許原本存在於腸道中的乳酸桿菌等細菌擴散到血液及周邊器官中，引起血液中的炎性分子IL-6的釋放，促進缺乏TET2的造血幹細胞增殖。研究人員認為，這奠定了白血病前期骨髓增生基礎。

而後，研究人員又用另外兩個試驗再次證實了這一機制：試驗一中研究人員對小鼠使用了抗生素和IL-6抑製劑，結果發現能夠逆轉小鼠白血病發作前的造血幹細胞增生；試驗二中，研究人員發現如果小鼠出生在無菌環境，那麼即使小鼠攜帶了TET2突變，也不會發生造血幹細胞增生。

DOI:10.1126/science.aao3290

2018年1月，美國芝加哥大學的研究人員從微生物層面揭示了基於抗pd-1的免疫治療在癌症治療存在個體差異的原因。其中的重要變數就是患者微生物組組成差異，這一差異也被證明與抗腫瘤免疫和免疫治療效果相關。

對抗pd-1治療有反應的患者和無反應的患者有不同的共生微生物群落

試驗中研究人員整合了三種基於DNA序列的細菌鑒定方法。在對免疫治療前轉移性黑色素瘤患者的糞便樣本進行的基線分析後，研究人員發現，能夠對這一免疫療法作出反應的患者糞便樣品中也含有更多的長雙歧桿菌（Bifidobacterium longum）、產氣柯林斯菌（Collinsella aerofaciens）和糞腸球菌（Enterococcus faecium）等幾種特定腸道細菌。

為了進一步確定微生物菌群和臨床反應的相關性，研究人員使用無菌(GF)小鼠作為受體，然後將將這些患者的糞便移植到小鼠體內。結果發現，進行了糞便移植的小鼠腫瘤生長較慢，能增強T細胞反應，提高pd-1的治療效果。但研究人員也提示，人類微生物群支持改善小鼠腫瘤控制的能力通常(但不總是)與供體患者抗pd -1的臨床反應平行。

DOI:10.1126/science.aan4236

2018年11月，來自MD安德森癌症中心的研究團隊在研究腸道菌群在癌症治療中的作用時也獲得了相似結果。根據當月的《Science》上公布的資料，研究人員發現能夠對pd-1免疫治療作出反應的患者腸道中富含瘤胃球菌（Ruminococcaceae），而未作出反應的癌症患者腸道微生物組則富含擬桿菌（Bacteroidales）。

更高的腸道微生物群多樣性與轉移性黑色素瘤患者抗pd -1免疫治療反應的改善有關

試驗中，研究人員先是檢測了黑色素瘤患者的口腔和腸道微生物組樣本，結果發現，二者在微生物群落組成上存在差異。癌症患者的腸道菌群表現出了顯著的聚類效應，而口腔菌則沒有。聚集菌種包括：糞桿菌屬、擬桿菌、大腸桿菌和厭氣干大腸桿菌。研究人員推測這種微生物多樣性喪失（失調）可能與慢性健康狀況和癌症治療不良結果相關。

在進一步研究中，研究人員驗證了這一猜想。即腸道中的糞桿菌（屬於梭菌目瘤胃球菌科）水平越高也意味著癌症患者的無進展生存期會顯著延長。這也意味著，特定種類的腸道菌是能夠提高T細胞對癌細胞的殺傷作用，從而起到產生強效且持久的免疫反應的可能性。

寫在最後

近年來國內外的大量研究已充分證實，我國目前高發的糖尿病、肥胖、抑鬱、潰瘍性結腸炎、腸癌、濕疹過敏以及類風濕等50餘種大病、慢病都是起因於人體腸道菌群失調、微生態失衡。

人體微生態「器官」的確立，顛覆了醫學上關於感染、腫瘤、代謝等重大疾病的傳統認識，催生了藥物研發新靶點、新途徑的應用，也激起了科學研究、臨床診斷相關新技術、新設備的研發浪潮。尤其腸道微生物，涉及多種生理功能，如腸粘膜和宿主全身免疫調節、抵禦病原菌附著、產生被上皮細胞吸收的代謝物等，對於維持腸屏障內穩態、確保宿主健康具有重要作用。

多種因素塑造和調節腸道微生物群的組成和功能，並決定每個個體不同的微生物分布特徵，從而導致相同的干預或治療方法在不同個體上產生不同的臨床表現和治療效果。因此，通過現代有效技術手段，客觀呈現個體腸道微生物分布規律，是制定有效治療辦法的重要基礎和依據。

End

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