美斯坦福大學：一種CAR-T療法，對抗多種兒童腫瘤

近幾年，免疫療法的發展顛覆了癌症治療，突破進展層出不窮。

上周，在小鼠研究中，斯坦福大學的科學家們開發了一種新型CAR-T療法，可根除多種類型的兒童腫瘤。

該成果於1月17日發表在Clinical Cancer Research雜誌上，進一步證明了，這類細胞免疫療法對抗實體瘤（包括腦瘤）的潛力。

圖片來源：Clinical Cancer Research

攻克實體瘤是研究熱點

2017年，美國FDA批准了2款CAR-T療法（ Kymriah和Yescarta）上市，用於治療兒童和年輕成人B細胞急性淋巴細胞白血病，以及特定類型的非霍奇金淋巴瘤。

然而，儘管CAR-T技術給血癌患者帶來了新的希望，但在實體瘤治療方面「成績卻不是很理想」，常常導致嚴重的副作用：如細胞因子風暴——1種潛在的致命炎症反應，可能會導致某些患者的器官衰竭。

如何擴大CAR-T療法的應用範圍？CAR-T技術能不能治療實體瘤？這是很多科學家團隊正在探索的問題。

其中，哈佛大學醫學院的Robbie Majzner博士及其同事一直在嘗試開發能夠用於治療兒童腦瘤和實體瘤的CAR-T技術。

CAR-T療法的治療過程：從患者體內分離出T細胞——改造T細胞（給T細胞裝「導航」，即CAR，作用是識別癌細胞上的「信號燈」）——體外擴增CAR-T細胞——回輸到患者體內——抗癌。圖為Robbie Majzner 博士（圖片來源：Steve Fisch）

找到關鍵的癌細胞「信號燈」

CAR-T療法的CAR是一種能夠特異性識別癌細胞的「導航」，T是發揮抗癌作用的T細胞。要想成功殺傷癌細胞，必須在癌細胞上找到能夠讓「導航」識別的「信號燈」，也就是所謂的「靶點」。

理想的「信號燈」是在癌細胞上高表達（很多），但在健康細胞中不表達或極少表達。這種情況下，CAR-T細胞能夠只攻擊癌細胞不攻擊健康細胞，從而達到安全抗癌的效果。

該研究中，科學家們篩選了388個兒童腫瘤樣本，以檢測癌細胞中一種名為B7-H3的靶點的表達。選擇B7-H3是因為，先前已有研究表明，該靶點可能是一個不錯的選擇。

分析結果顯示，84%的樣本表達了B7-H3，70%的樣本中B7-H3的表達水平很高。尤其讓人興奮的是，科學家們在多種類型的兒童癌症中發現B7-H3高表達，包括尤文肉瘤（骨腫瘤）、橫紋肌肉瘤、腎母細胞瘤、成神經細胞瘤和髓母細胞瘤（腦腫瘤）。

多種腫瘤「消失了」

確定了靶點後，科學家們設計了6種靶向B7-H3的CAR-T細胞，並在培養皿中進行測試。表現最好的CAR-T細胞被用於進一步研究。

接著他們用幾種兒童癌症異種移植模型（異種移植是指將人類腫瘤移植到小鼠體內）測試了表現突出的CAR-T細胞。

在移植了骨肉瘤或尤文肉瘤（兩種都是骨腫瘤）的小鼠中，CAR-T細胞根除了腫瘤。被治療的小鼠壽命顯著長於對照組小鼠的壽命。

「腫瘤就這樣消失了，並且這是發生在所有小鼠身上，這很令人興奮。」Majzner博士感慨道。

研究人員進一步證實，通過手術切除患有骨肉瘤的小鼠的原位腫瘤後，再測試CAR-T細胞能否殺死擴散到肺部的癌細胞，依然能夠證明，這類療法具有良好的抗癌作用。接受治療的小鼠壽命顯著長於對照組小鼠。

他們還在移植了髓母細胞瘤的小鼠中測試了CAR-T細胞。結果顯示，被注射到血液中的CAR-T細胞能夠穿過血腦屏障（該屏障是人體的天然防禦系統，使藥物很難到達大腦），消滅腫瘤。

圖片來源：NIH

計劃開展 I期臨床試驗

此外，研究顯示，這類CAR-T細胞不會攻擊B7-H3表達水平低的細胞，這是一個好消息，因為，一些健康細胞會表達低水平的B7-H3。

那麼，靶向B7-H3的CAR-T療法究竟能否用於人類癌症的治療呢？研究小組正計劃開展一系列的I期臨床試驗，以回答這一問題。

需要指出的是，這類療法存在一類風險：可能會讓一些罕見的不表達B7-H3的癌細胞留在體內，從而導致癌症複發。

針對這一問題，科學家們正在開發能夠識別多個癌細胞「信號燈」的CAR-T細胞，為未來的臨床試驗中可能遇到的問題做準備。

作者們認為，未來，這種創新療法將給複發或轉移性癌症患者提供福音。

責編：探索君

End

參考資料：1）Engineered immune cells target broad range of pediatric solid tumors in mice

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