Cell：科學家從下丘腦「揪出」體重控制基因—SEMA3A

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作者：Ruthy

導 讀

醫學界將肥胖定義為是一種常見的、明顯的、複雜的代謝失調症，表現為機體脂肪組織量過多或脂肪組織與其他軟組織的比例過高，病因非常複雜，神經因素多歸咎於擁有體重「調定點」的下丘腦病變。但關於下丘腦究竟引發肥胖的機制至今仍眾說紛紜。近日，美國洛杉磯兒童醫院和英國劍橋大學代謝研究實驗室的研究人員合作在下丘腦找出了一組與體重控制有關的重要分子—SEMA3A及其受體家族，這些分子形成的信號通路對神經環路的正確塑造至關重要，可調節機體能量平衡，若這條信號通路被干擾，就可能造成嚴重肥胖。

肥胖患者廣泛存在SEMA3A相關突變

SEMA3A基因是semaphorin家族的成員，編碼具有Ig樣C2型（免疫球蛋白樣）結構域、PSI結構域和Sema結構域的分泌蛋白。SEMA3A可作為信號分子，相關分子在下丘腦中大量表達，在中樞神經系統發育過程中具有軸突導向和引導神經細胞遷移的作用。

在約600名早發性肥胖症患者中，研究人員發現13個編碼SEMA3A及其受體家族PlexinA和NRP的基因中共出現了40個基因突變（包括SEMA3、 PLXNA1-4及NRP1-2等相關突變）。與健康人群基因組對比後證實SEMA3A信號通路的相關基因突變在肥胖患者中廣泛存在。那麼，這些基因突變會不會就是肥胖的元兇呢？

肥胖患者中存在著大量突變SEMA3

統籌能量攝取消耗的SEMA3A信號通路

SEMA3A及其受體在下丘腦的分布很有意思。SEMA3A主要分布在下丘腦的室旁核，而受體蛋白則多表達於弓狀核，這兩個核團有什麼用呢？ 在下丘腦中，神經肽Y（NPY，一種調控動物採食量的內源因子）在弓狀核合成，通過軸突輸送到室旁核，經室旁核分泌而參與攝食的調節，而室旁核、弓狀核同時存在瘦素受體，有助於發揮下丘腦的神經內分泌調控作用。換言之，室旁核和弓狀核的信息交流與機體能量的攝取和消耗密切相關，而遍布其中的SEMA3A及其受體自然不會僅是擺設。

敲除SEMA3A信號通路相關基因後斑馬魚體重顯著增長

研究人員發現敲除SEMA3A信號通路中的某些基因後可導致斑馬魚變胖！而且不僅僅是體重增加，連體脂百分比也大幅上漲！同時，他們發現在人和小鼠的胎兒至剛成年時期，SEMA3A及其受體在下丘腦大量表達，而這段時間恰好是機體能量調控相關神經環路的關鍵發育窗口！也就是說，SEMA3A信號通路相關基因的突變應該與肥胖存在某種聯繫。

SEMA3在下丘腦中的表達

進一步的體外實驗顯示，在室旁核、弓狀核神經元的的信息交流中，SEMA3A蛋白可以吸引有受體表達的神經元生長，從而引導核團神經元朝特定方向發展。簡而言之，SEMA3A正是指導室旁核、弓狀核神經元發展方向，進而決定神經環路發育布局，最終統籌機體能量的攝取和消耗的「軍師」。一旦相應基因發生突變，「軍師」就無法與軍隊互相識別（神經間投射減少），導致神經環路的發育受到抑制，能量攝入增加伴消耗減少，肥胖自然不期而至。

更好玩的是，基因敲除的實驗動物與健康動物的進食量是沒有差別的，而這些實驗動物無一例外都成為了「胖子」。也就是說，即使控制能量攝入，只要SEMA3A信號通路的相關基因有了差錯，能量平衡系統失控，能量消耗就會相應減少，「喝口水都胖」就是常態了。

那是不是意味著減肥就沒有意義了呢？當然不是。肥胖是一種嚴重的代謝疾病，如果不加以管理，隨之而來的可不僅僅是體態的臃腫，各大威脅生命的疾病也會紛至沓來。「管住嘴邁開腿」仍然是肥胖患者必須遵守的原則。而這項研究為重度肥胖症患者提供了一個全新治療方向，希望在不遠的將來，肥胖難題能迎刃而解。

參考文獻：

Sadaf Farooqi.et al.Human Semaphorin 3 Variants Link Melanocortin Circuit Development and Energy Balance. Cell..

Obesity-Regulating Brain Signaling Pathway Genes Identified

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