垂體腫瘤引起的頭痛的診治

張南大夫

《Current Pain and Headache Reports 》雜誌2018年6月15日刊載美國Georgetown University Medical school的Himanshu Suri 和 Carrie Dougherty撰寫的綜述《垂體腫瘤的頭痛的臨床表現和治療處理Clinical Presentation and Management of Headache in Pituitary Tumors》(DOI:10.1007/s11916-018-0710-8)。

作者概述載發生垂體腺瘤的情況下的頭痛。文章的目的提供垂體腫瘤頭痛可能的病理生理學和臨床表現。

最近的前瞻性評估表明，在發生垂體腺瘤的情況下發展頭痛的危險因素，包括高度增生的腫瘤、海綿竇侵襲和個人或家族的頭痛史。偏頭痛樣頭痛是主要的表現。單側頭痛常存在同側海綿竇侵襲。綜上所述，本文闡述垂體腫瘤的大小和類型在頭痛病因中發揮的重要作用。垂體腺瘤相關的頭痛也可以類似原發性頭痛障礙，從而識別繼發性頭痛的過程很困難。因此，本文著重研究三叉神經自主性頭痛（trigeminal autonomic cephalgias）與垂體腺瘤的關係，並敦促醫生在評估這些罕見頭痛表現的患者時保持高度的懷疑。然而，總的來說，考慮到原發性頭痛和垂體腺瘤的患病率，決定因果關係可能具有挑戰性。深思熟慮和多學科的方法通常是最好的治療處理策略，治療可能需要神經學、神經外科和內分泌學等多個專業的專業知識。

介紹

致殘性的（disabling ）或經常性的頭痛障礙，如偏頭痛、緊張性頭痛或叢集性頭痛的診斷檢查 通常包括腦部磁共振成像(MRI)。即使臨床對病變繼發性引起頭痛的懷疑較低，進行影像學檢查的理由是讓病人放心或涉及醫療法律上的關注。考慮到垂體腫瘤的高發病率，報告的患病率達16%，和偏頭痛一樣，在女性中更為常見，在複發頭痛的評估中影像確定垂體腺瘤不足為奇。垂體腫瘤的CT檢出率為3.7-20%，腦部MRI的檢出率為10%。考慮到垂體腺瘤與頭痛有關聯證據充分 確定患者的腺瘤是否與引起複發性頭痛存在因果關係或相關關係很難破解。

在國際頭痛障礙分類（the International Classification of Headache Disorders）中，垂體腺瘤(PAs)是引起頭痛的原因之一，因為顱內腫瘤會引起頭痛，或者功能性腺瘤的患者，頭痛歸因於垂體分泌過多或不足。本文將提供垂體腺瘤和卒中的頭痛的病理生理學假說和表現的概述，以及實際性的診斷和治療處理的方法。

垂體是一個包裹在硬腦膜中的小的內分泌腺，從下丘腦漏斗部懸浮著，位於蝶骨的蝶鞍視交叉的下方。蝶竇位於垂體的前下方並提供手術通路。垂體兩側是海綿竇，其中包含一些對疼痛敏感的結構，包括頸內動脈以及三叉神經的前兩個分支。

肽類激素是由垂體前葉或腺垂體的腺體組織分泌的。垂體後葉或神經垂體，包含來自下丘腦的軸突的投射。激素，在後葉神經細胞體中產生，進行軸突運輸到垂體，被儲存在那裡，直到直接釋放到血管中。中間部分隔兩個葉。腺垂體細胞過度增殖導致出現垂體腺瘤。

垂體腺瘤

功能性腺瘤約佔垂體腺瘤的48-78%。關於偶然發現的功能性腺瘤的比例，尚缺乏證據。一個垂體偶發瘤的薈萃分析報告組織學染色陽性的泌乳素瘤佔25-41%，而其他激素的較低，佔比≦5%。有激素分泌過多的表現時染色是不必要的。大約22 -30%的垂體腫瘤是無功能的。

據報道，垂體腺瘤患者頭痛的患病率為33-72%。幾個案例報告表明，功能性腺瘤與頭痛有較高的相關性；然而，Schankin等的一項對58名患者的前瞻性研究沒有重複出這些回顧性觀察。由Ferrante等對回顧性登記的295名患者的研究報道無功能性垂體腺瘤(NFPA)頭痛的患病率為41.4%，最近一項前瞻性研究發現類似的高患病率為48.5% 。

與其他顱內腫瘤一樣，垂體腺瘤出現頭痛通常類似於原發性頭痛，例如偏頭痛或緊張性頭痛。對84例垂體腫瘤伴頭痛的患者的回顧性研究報道了幾個先前診斷為原發性頭痛，包括46%的患者有慢性偏頭痛，30%的患者有偶發性偏頭痛，27%的患者有刺痛性頭痛[5,20]。垂體腺瘤相關頭痛的特徵的初步調查中描述為持續性雙側「頭沉重（head heaviness）」，但未歸類為特定類型的頭痛。兩次後續前瞻性評估注意到偏頭痛樣頭痛為主要表現，另一個報告緊張性頭痛更為常見。三叉神經自主神經性頭痛，如叢集性頭痛，持續偏頭痛，以及伴結膜充血及流淚的單側短暫性神經痛樣頭痛（SUNCT）/伴有自主神經癥狀的單側短暫性神經痛樣疼痛（SUNA）相對少見。然而，許多病例報告中記錄了發生繼發於垂體腺瘤的三叉神經自主神經性頭痛（TACs），在文獻中與泌乳素瘤有關聯存在特定的趨勢。Levy等注意到，對84例垂體腺瘤患者的前瞻性評價中出現三叉神經自主性神經性頭痛的患者相當多。作者也報道 伴結膜充血及流淚的單側短暫性神經痛樣頭痛（SUNCT）樣頭痛只在高分泌型腺瘤出現。

對出現頭痛的垂體腺瘤患者的評估應包括仔細的採集病史和徹底的神經學檢查以評估垂體功能障礙的臨床癥狀，和腫塊佔位效應導致的功能紊亂和神經功能障礙。無功能微腺瘤,直徑小於10毫米，往往在臨床上無癥狀。而大腺瘤，大於10mm，會侵及鄰近結構。鞍上佔位效應對視交叉的影響可表現為周圍視力喪失和進展的雙顳側偏盲。不太經常的是,海綿竇侵襲可導致復視影響顱神經III, IV，和VI （動眼、滑車和外展神經）。由於佔位效應的影響出現垂體功能低下，會表現噁心，虛弱，難以耐受寒冷，閉經、性功能障礙、多尿和體重變化。

高分泌腺瘤引起的神經內分泌功能障礙因激素而各異；因此，有必要對全身進行徹底的檢查。泌乳素瘤在女性和男性中表現不同。女性可能會經歷閉經或月經紊亂和溢乳。男性性腺功能減退表現為勃起功能障礙，精子不足，性慾減退，和/或男性乳房發育。生長激素過多可表現為典型特徵性肢端肥大症，但通常伴有多汗症的相關特徵，高血壓，睡眠呼吸暫停，糖尿病，腕管症候群和關節痛。分泌ACTH和TSH的腺瘤並不常見，但可分別表現為庫欣症候群的特徵、情緒變化、高血糖症或甲狀腺功能亢進。

頭痛的病理生理學機制

垂體腫瘤中出現頭痛存在多種病理生理機制的作用。然而，主要的理論集中在腫瘤生長對鄰近解剖結構的力學效應和功能性腺瘤對神經內分泌的作用影響。

結構和力學因素以海綿竇疼痛性結構受侵襲和浸潤為特徵的，三叉神經的前兩個神經分支受侵犯，頸內動脈(ICA)周圍的神經叢受壓迫，和鞍區硬腦膜內襯伸展（stretch of dural lining of the sella）激活三叉神經。

Gondim等發現腫瘤的大小和頭痛的嚴重程度之間存在統計關聯。在Yu等的

前瞻性研究中，海綿竇受侵襲為無功能性垂體腺瘤相關頭痛的危險因素。海綿竇侵襲用Knosp分級分類來表示，其中腫瘤的側向生長對應較高的分級，4級表示完整包繞頸內動脈（ICA）。無功能性垂體腺瘤相關頭痛的患病率為48.5%(47例)，其中70%的患者Knosp分級為3或4級。

Yu等還注意到，與垂體腺瘤相關的單側頭痛中，海綿竇傾襲的側向是頭痛的同側。Levy等報道在18例患者中的10例證實海綿竇竇侵襲和同側頭痛的相關性。

Wang 等在一篇回顧性綜述中指出，功能性和非功能性垂體腺瘤患者伴有頭顱自主神經癥狀和頭痛，頭痛和自主神經癥狀與腫瘤側是一致的。單側性催乳素瘤和頭痛之間的一致性的報道屢見不鮮。

與Gondim等相反，其他報告沒有顯示腫瘤大小或海綿竇受侵襲與出現頭痛的關係。Yu等人也注意到儘管與海綿竇侵襲有關，腫瘤大小、腫瘤體積同與無功能性垂體腺瘤相關的頭痛無明顯相關性。

神經內分泌的影響也可能在出現頭痛中起作用，與海綿竇侵襲或腫瘤的腫塊佔位效應無關。較小的腫瘤未侵襲海綿竇或無硬腦膜的伸展，有時也會產生嚴重頭痛。下丘腦-垂體生物化學的不規則性伴泌乳素瘤和其他分泌生長激素(GH)腫瘤可能發揮作用，由於這些作用往往具有很高的患病率和非同一般的頭痛表現，如伴結膜充血及流淚的單側短暫性神經痛樣頭痛（SUNCT）或叢集性頭痛。神經內分泌機制進一步得到了觀察的支持，腦膜瘤和其他鞍旁腫塊一樣，沒有表現出與垂體腺瘤相同的頭痛的傾向。

在使用生長抑素類似物或多巴胺能激動劑治療後，即遍沒有出現相應的腫瘤大小的縮小，但頭痛減輕支持神經內分泌的功能紊亂對與垂體腺瘤相關頭痛的病理作用的支持，這是否是由於激素過量得到糾正的原因還不清楚，如Kallestrup等發現的， 泌乳素水平水平正常化， 頭痛並沒有得到改善，但腫瘤確實變小了。

還有其他與頭痛進展相關的機制和條件:包括涉及疼痛的炎症敏感結構，腦膜刺激或參與腫瘤擴散，心理和生化方面的原因。炎症細胞因子的水平升高，如神經內神經肽-Y（neuropeptide-Y）、降鈣素基因相關肽（calcitonin gene-related peptide）、血管活性腸多肽（vasoactive intestinal polypeptide，VIP）和P物質(substance P)都被指出會引起垂體腺瘤相關頭痛的作用)。但是Nathoo等無法證明血管活性腸多肽（VIP）的表達與頭痛之間的相關性。

腫瘤的類型也在頭痛嚴重程度上起著很大的作用。泌乳素瘤似乎有較高的與功能性腺瘤相關的頭痛患病率，特別是與分泌GH的腫瘤相比。

家族或個人的頭痛史也同與垂體腺瘤相關的頭痛風險的增加相關聯。Schankin等也注意到在有原發性頭痛障礙病史的患者中，垂體腺瘤相關頭痛類似先前的頭痛。

診斷檢查

對偶然發現的垂體腺瘤伴頭痛患者的評價的建議方法概述如圖1所示。所有偶然發現垂體腺瘤的患者都應該接受血清泌乳素水平的檢測以能使用口服多巴胺激動劑成功治療。

有反覆發作的頭痛及臨床表現的患者激素紊亂或視野缺損或較少見的三叉神經自主神經性頭痛的癥狀應該應用用MRI檢查垂體病變。垂體影像通常包括對比增強前的薄層(<3 mm)T1-和T2-加權冠狀位和矢狀位掃描，以及釓(Gd)劑增強的冠狀面和矢狀位T1加權圖像。MRI上垂體腺瘤的側向性對固定同側病變尤為重要，單側頭痛可能提示解剖上存在因果關係。毗鄰視交叉的垂體腺瘤患者應通過正式的視野測試 進行評估。

如果有指證，篩查GH過量，並檢測IGF-1和ACTH過量，頭天晚上使用1毫克地塞米松，試驗中患者晚上服用1mg地塞米松，在第二天早上測量皮質醇。垂體大腺瘤應該評估TSH功能減退，遊離T4，基礎皮質醇，LH, FSH，而對男性，應檢測早上的睾酮激素 。

治療

在泌乳素瘤中，多巴胺能激動劑(DA)是一種得到評估的針對功能性腺瘤的藥物方法。Colao等報道了卡麥角林減少了高達80%的患者的頭痛嚴重程度。Bussone等也描述了卡麥角林對泌乳素瘤頭痛的療效。12例伴與泌乳素瘤相關的頭痛患者回顧性病例系列研究中注意到，所有接受多巴胺能激動劑治療的患者病情均有所好轉，12例患者中有11例，治療一年後頭痛完全消失。溴隱亭已被用作多巴胺能激動劑，但有效的結果較少。

自相矛盾的是，多巴胺能激動劑也被記錄到會有頭痛加重。一些病例報告和研究描述在使用多巴胺能激動劑治療時，出現頭痛發作或惡化加重。這個現象是由於麥角生物鹼的特性（ergot alkaloid properties）對三叉神經系統有不利影響。目前還沒有明確的研究解釋為什麼頭痛會加重或惡化，但Hoskin等指出，刺激三叉神經的眼支與偏頭痛有關，出現偏頭痛樣攻擊，和一個與「臨床相關的」劑量的二氫麥角胺(DHE)可以阻斷激活。多巴胺能激動劑的麥角生物鹼特性可能影響這一途徑，在缺乏與臨床相關劑量的二氫麥角胺(DHE)時，會引起刺激和頭痛加重。

生長抑素類似物(SSA)用於產生生長激素的腺瘤也有對頭痛相關療效的報道。除了減小腫瘤大小，生長抑素類似物(SSA)還會干擾阿片類系統，產生鎮痛作用並具有治療叢集性頭痛的療效。在Levy等的一項研究中，61%接受奧曲肽治療的患者頭痛改善。目前還不清楚哪些患者可接受生長抑素的治療；然而，這項研究中64%的肢端肥大症使用奧曲肽治療是有益的。遺憾的是,也注意到頭痛反彈，之前也有報道，可能是由於停止治療，也注意到可能是依賴性所導致。

神經系統功能障礙，如視野缺損或眼肌麻痹是最清晰的手術指征。手術也是除泌乳素瘤之外所有功能性腺瘤，不管其大小，的標準治療方法。首選的切除手術是經蝶入路。

幾項前瞻性研究發現，大多數垂體腺瘤患者術後會體驗到頭痛嚴重程度和發作頻率的改善。在無功能性垂體腺瘤（NFPA）的前瞻性研究中，Yu等發現40.4%的患者術後3個月頭痛完全緩解，59.6%僅部分緩解。對頭痛的回顧性研究中，微腺瘤經蝶切除術後顯示無功能性垂體腺瘤（NFPA）中，90%的頭痛改善，而高分泌的腺瘤的頭痛只有53%會改善。安慰劑效應被證明數據存在偏斜（skew the data），因此，不應被低估，尤其在如手術等主要治療手段後的。如Macedo等報告所示，通過簡單的皮下注射引起2小時後28%的患者疼痛減輕，9%的患者疼痛完全緩解。術後痛覺過敏也是眾所周知的，可能以兩種方式發生的現象:傷害感受性痛覺過敏（nocioceptive induced hyperalgesia），由手術造成的組織和神經損傷引起，和阿片類藥物引起的痛覺過敏，其中至少有三個複雜的機制。麻醉本身，括異氟醚和異丙酚（isoflurane and propofol），也有被牽連導致痛覺過敏；然而，其作用還不是很清楚。經蝶竇切除術改善頭痛的預測因素包括：年齡小，術前精神健康狀態表現差和產生激素的微腺瘤。

如果存在手術禁忌，放療是另一種選擇，但在緩解垂體腺瘤相關的頭痛方面前景不佳。在一項對16名接受放射治療的垂體腺瘤患者的小型研究中，只有一例報告5年後頭痛改善。

無功能性大腺瘤患者，以及不太常見的微腺瘤患者，出現垂體功能低下應到內分泌科接受補充治療。垂體功能減退也可能在術後得到改善。

考慮到在有垂體腺瘤的情況下會出現頭痛的患者中原發性頭痛障礙個人史和家族史的發生率較高。治療頭痛表型的合理的是方法既不是手術，也不是激素對抗，而是使用具有預防偏頭痛作用方法治療有偏頭痛癥狀的患者。

結論

垂體腺瘤的患病率需要為病人提供安排腦部成像，如治療原發性頭痛障礙時這要熟悉垂體腺瘤和頭痛之間的關係，可能是附帶偶然的關係或是病因因過關係。與垂體瘤相關的頭痛在表現和癥狀上各不相同，類似其他的主要診斷，如TAC或偏頭痛。了解潛在的病理生理學有助於區分腫瘤和頭痛之間的關係。一個周到的體檢，採集激素異常的病史，和一個從頭至尾的診斷性評價是精確診斷的關鍵。應開展神經病學、神經外科學和內分泌學的多學科合作治療。

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