免疫療法突破治癒癌症局限？科學認識免疫治療才能正確防治癌症！

2018年，諾貝爾生理學或醫學獎授予了美國免疫學家詹姆斯·艾利森和日本免疫學家本庶佑，以表彰兩位科學家在腫瘤免疫學的貢獻。他們的研究提供了一種治療癌症的方法——通過刺激免疫系統原有的能力，來對抗腫瘤細胞。諾貝爾獎的頒發，讓在中國沉寂一段時間的免疫療法又轟動起來，甚至有的媒體稱，免疫療法將突破人類治癒癌症局限?免疫療法是否能夠突破治療癌症的局限，也是中國醫生和患者關注的焦點。

問題一：近年來，在惡性腫瘤領域，免疫治療的發展突飛猛進，受到業界的廣泛關注與重視。什麼是免疫治療?

花亞偉：主動免疫治療、被動免疫治療、過繼免疫治療、免疫導向治療、細胞因子治療、基因治療、抗體導向治療。首先，舉個常見例子：卡介苗是由一種活的減毒牛型結核桿菌製成的活菌苗，刺激機體產生輕微的，沒有臨床危險的原發感染，從而提高機體對抗人型結核分枝桿菌的免疫力，預防肺結核。這是我們常接觸的比較簡單的免疫治療，即通過「嫌疑人」提高「警察」的識別及偵破能力，從而找出「犯罪分子」;腫瘤的免疫治療針對的靶標不是腫瘤細胞和組織，而是人體自身的免疫系統，人為地增強或抑制機體的免疫功能，依靠自身免疫機能殺滅癌細胞和腫瘤組織,以達到治療疾病目的的治療方法。

問題二：目前，癌症的治療主要是手術、放療和化療，但隨著醫學科學的進步，免疫治療、靶向治療、介入、射頻等治療方式不斷湧現，2018年諾貝爾獎的頒發，是否意味著免疫治療的更具優勢呢?

花亞偉：與傳統的腫瘤治療方法不同，細胞免疫治療的目的不僅是直接發生抗腫瘤作用，更重要的是糾正機體的細胞免疫功能低下，促進宿主抗腫瘤免疫功能。作 為一種新的治療模式，免疫治療成為繼手術、放療和化療之後又一種重要的抗腫瘤治療手段，成為攻克惡性腫瘤的希望;

問題三：魏則西，是一個罕見病滑膜肉瘤患者，在輾轉了北京、上海、天津、廣州各大腫瘤醫院治療無果後，將最後的希望壓在「DC-CIK細胞免疫治療」上!花費不菲，病情卻迅速惡化離世，他離去同時將他曾經視為生命最後一根稻草的「腫瘤免疫療法」推上了風口浪尖!那麼又如何理解幾年前的魏則西事件呢?

花亞偉：1.期望值過高：患者輾轉於各大城市、醫院治療無果後，對於莆田系醫院醫生給予的不負責任的誇大承諾，過於相信;2.國內患者缺乏權威性平台認知各種的治療原則及預後;3.免疫治療只是一個方向，每個方法都有其特定的臨床指征，從來都沒有「靈丹妙藥」。

問題四：「癌症免疫治療」的設計思想就是通過增強人體本身的免疫系統，清除體內的腫瘤細胞。免疫治療的「工作過程」是怎樣的?

花亞偉：免疫系統在人體內起著防禦體系的功能，一方面對於細菌、病毒發揮著清除功能;另一方面則對於身體內突變的癌細胞進行清除。惡性腫瘤的演變主要是由機體免疫系統和癌細胞相互作用所決定的。

對於一個健康的人體免疫系統可以及時清除突變的癌細胞。但是因為惡性腫瘤患者免疫系統功能低下，對癌細胞既不能有效識別，也不能有效的清除;另外一方面，癌細胞快速、大量地增殖也對患者的免疫功能有很大的抑制作用，所以癌症患者病情不斷發展，免疫功能也會不斷的下降。

免疫治療主要提高癌症患者的免疫系統功能，通過對免疫系統的恢復，激發機體抗腫瘤的免疫應答，提高抗體免疫系統的敏感性。也就是提高「警察」對「犯罪分子」的識別能力。免疫檢查點分子在T細胞免疫應答過程中起到負性調控作用，正常情況下參與維持機體免疫耐受、防止組織免疫損傷等過程，在腫瘤發生過程中則與免疫逃逸密切相關。以PD-1抗體為代表的免疫檢查點分子抑製劑，可逆轉T細胞抗腫瘤應答抑制，在部分患者中獲得了相對長期、穩定的療效。

(免疫系統具有攻擊外來細胞和異常細胞的功能。但癌細胞會以某種方式「欺騙」免疫系統，避免自身被識別和清除。當我們的基因和免疫系統發生變異，識別不了癌細胞時，就會給癌症留有可乘之機。自上世紀70年代以來， 癌症領域的專家們一直在尋找新方法， 來幫助免疫系統識別並攻擊癌細胞。醫生們認為，人體應能夠識別癌細胞，並會在第一時間消滅它們。不過，如同害蟲會對殺蟲劑耐葯一樣，癌細胞也會發生變化：它們會「欺騙」免疫系統，讓我們的衛士誤以為它們是無害的「好細胞」而按兵不動。腫瘤的免疫治療旨在激活人體免疫系統，依靠自身免疫機能殺滅癌細胞和腫瘤組織。與以往的手術、 化療、放療和靶向治療不同的是，免疫治療針對的靶標不是腫瘤細胞和組織， 而是人體自身的免疫系統。 免疫治療有兩種方法來實現目標： 一是作用於免疫系統本身。 「授之以魚不如授之以漁」，即「主動免疫」，包 括免疫檢查點抑製劑、細胞因子和疫 苗。二是直接賦予有功能的抗體，直接殺傷癌細胞， 「送佛送到西」，即「被動免疫」，包括抗腫瘤單克隆抗體和過繼免疫治療。)

問題五：在諾獎頒獎詞上，有這樣一段話，「100 多年來，科學家一直試圖讓免疫系統參與抗擊癌症的鬥爭。在兩位獲獎者的開創性發現之前，僅有有限的臨床研發。而檢查點治療現在已經徹底改變了癌症治療方法，從根本上改變了我們對癌症治療方式的看法。」您怎麼理解?

花亞偉：傳統意義上的免疫治療主要通過誘導產生或強化抗腫瘤免疫反應進行治療，但由於免疫檢查點等抑制性免疫調節作用的存在，往往不能產生持久有效的抗腫瘤免疫效應，相當於「邊踩油門邊踩剎車」;而抗免疫檢查點抗體，如PD-1、PDL-1、CTLA-4等免疫檢查點的抑制性免疫調節作用，相當於「鬆開剎車再踩油門」，從而間接強化抗腫瘤免疫反應，提高免疫效果。

免疫檢查點單抗的研究前景光明，會為腫瘤治療帶來新的曙光，也有望成為轉移複發防治的希望所在。

問題六：有人說「免疫治療」從根本上改變了某些晚期癌症患者的結果，也就是說，他對部分癌症有價值，對哪些人有價值呢?

花亞偉：以胃癌為例：

根據胃癌分子分型，可被分為4種亞型，即EB病毒感染型、微衛星不穩定型(MSI)、基因穩定型和染色體不穩定型。其中，EB病毒感染型和微衛星不穩定型的PDL-1水平均明顯上調，提示這2種胃癌患者可能對PD-1/PDL-1抑製劑更加敏感;其次，有研究表明腸型胃癌較瀰漫型胃癌的PD-L1表達率更高，以及TIL的存在可以促使腫瘤細胞高表達 PD-L1;均提示對PD-1/PDL-1抑製劑更加敏感;

此外，基因修復系統缺陷導致體細胞突變增加，從而增加腫瘤細胞的免疫原性，機體的免疫細胞能更好、更多的識別惡性腫瘤細胞，進行免疫殺傷，限制腫瘤的發生、發展。因此，高腫瘤突變基因可能更適宜 PD-1/PD-L1 抗體療法;

問題七：但是與其他癌症療法類似，它也有副作用，而且可能是嚴重的不良反應，甚至是危及生命的。它有哪些副作用呢?

花亞偉：相較於其他腫瘤療法，免疫治療的副作用非常微小，

1. 最常見的副作用：皮疹和「流感」樣癥狀：發熱、乏力、頭暈、全身肌肉酸痛、嗜睡等，發生率在30%左右，對症處理即可;

2. 大約5%-10%的患者會出現嚴重的免疫相關的炎症反應：甲狀腺炎症(表現為甲亢、甲減或者先甲亢後甲減)、免疫性肺炎、免疫性腸炎、免疫性肝炎甚至免疫性心肌炎，若發現不及時或者處理不到位，偶爾發生致命的事故;

問題八：目前，有哪些方法能夠減少和改善副作用?

花亞偉：1. 「流感」樣癥狀，對症處理即可，如退燒、止痛、多休息等;

2. 皮疹：給予尿素軟膏、氫化可的鬆軟膏等;

3. 甲狀腺問題：甲亢--抗甲狀腺藥物(甲巰咪唑、丙硫氧嘧啶等);甲減--優甲樂，必要時請內分泌科醫生會診;

4. 免疫性炎症，需酌情加上口服或者靜滴糖皮質激素類，如地塞米松、甲強龍等;病情較重者，還需加用環磷醯胺等免疫抑製劑

問題九：您在胃癌的診治方面經驗豐富，那麼，目前胃癌的免疫治療進展現狀是一種什麼情況呢?

花亞偉：1.胃癌是一種具有高度侵襲性的惡性腫瘤，全身化療及靶向治療所帶來療效有限。從目前的免疫治療相關研究結果來看，胃癌患者癌組織中PD-1，PDL-1均有表達，免疫檢查點抑製劑在胃癌治療中表現出一定的效果;

2.Pembrolizumab、Nivolumab對於一線、二線治療失敗後晚期胃癌患者中有效，且不良反應較輕。在胃癌治療效果不佳的情況下，免疫治療有望成為臨床重要手段;

3.由於特異性抗腫瘤免疫反應是一個多分子和信號通路共同調節的複雜過程，免疫檢查點抑製劑聯合應用或許是未來的研究方向，但導致其帶來更多免疫反應也是需考慮的問題。

問題十：免疫療法要想進一步發展，急需解決哪些問題?您如何科學評價免疫治療的?

花亞偉：免疫治療經過長期的發展，已經在多種腫瘤的治療上發揮了很好的療效，給人們帶來曙光。但免疫療法應用於臨床治療仍然有許多問題亟待解決。

首先，獲益人群的篩查(免疫治療的有效率偏低，能夠從免疫治療中獲益的病人是少數)例如：PD-L1 的表達水平受多種因素影響，其作為篩查抗 PD-L1 治療的獲益人群仍有一定的局限性;眾多臨床試驗顯示未經篩選的人群，療效不盡人意。

其次，目前國內檢測機構魚目混雜，檢測靶點及標準不規範;

最後，免疫相關不良事件的發現及處理。免疫檢查點抑製劑藥物療效顯著，但應用這些藥物會導致免疫介導的免疫相關不良事件產生;

優點：生物免疫治療，通過增強患者自體免疫力來治療腫瘤，同時具有反應快、副反應小等特點、療效持久的顯著優勢。此外，機體免疫系統具有良好的記憶型免疫機制，故免疫治療容易形成記憶型免疫，在防止腫瘤複發上具有顯著優勢;

缺點：首先，機體免疫反應極快，故腫瘤免疫反應強度需要有很好的控制，如PD-1抗體和CTLA-4抗體的聯合使用容易造成自身免疫過度攻擊等副作用;其次，腫瘤組織免疫抑制性微環境是腫瘤免疫治療療效的重大障礙;此外，腫瘤細胞基因組的不穩定性，形成腫瘤異質性，從而產生對單靶點腫瘤免疫治療殺傷不徹底和易耐受。

腫瘤免疫治療有著巨大的治療潛力，但必須對其有著正確的評價和認識，應該符合免疫調節的規律，選擇合適的方法、時機和適宜的患者，同時強調合理的治療過程，過於簡單化的治療不可能取得滿意的效果。在我們的病人中多數在細胞免疫治療的同時聯合應用綜合治療方法，因人而異，個體化治療，效果顯著。

問題十一：有患者想單憑腫瘤免疫的方法去治療癌症，這種方法可行嗎?

花亞偉：儘管腫瘤免疫治療顯示出強大的優越性，考慮到腫瘤高度異質性及仍不能被完全理解的腫瘤免疫逃逸的複雜機制，依然有許多困難需我們解決。而在腫瘤患者中發展個體化治療及多種治療方法聯合治療是一個不錯的選擇。在一些類型的 腫瘤病例中，免疫治療聯合化療或放療已經確定可以提高治療效果。

問題十二：還有人認為，目前癌症的治療方法(如放射治療、化療和靶向藥物)將被腫瘤免疫學療法完全替代?未來有可能嗎?

花亞偉：手術對於腫瘤為未轉移患者來說是首先方式，能夠直接將肉眼所見的腫瘤組織切除。放化療能大面積多點殺傷腫瘤細胞，但同時能夠傷及正常細胞，產生不同程度的不良反應，靶向藥物治療效果顯著、見效快，但腫瘤細胞很快產生耐葯。而生物免疫治療，通過增強患者自體免疫力來治療腫瘤，同時具有反應快、副反應小等特點、療效持久的顯著優勢。

進入21世紀後，隨著腫瘤免疫調控機制的之間清晰化和基因改造技術的不斷升級，腫瘤免疫的領域不斷拓展：從非特異性免疫刺激劑到腫瘤疫苗，再到針對免疫檢查點阻斷的單克隆抗體與過繼細胞免疫治療，一項項創新免疫治療技術為人類抗擊腫瘤提供更多的方法。近5年，隨著免疫檢查點單抗體治療與轉基因CAR-T細胞治療的崛起，免疫治療的療效逐漸得到肯定，甚至被認為腫瘤治療領域最具前景的方法。在美國，繼2015年1月美國總統奧巴馬提出精準治療後，2016年1月國情咨文基於免疫治療與靶向治療發展，提出癌症「登月計劃-Moonshot」，宣布將舉全國之力，將美國變為一個攻克癌症的國家。因而，免疫治療治癒晚期癌症的最大希望。

問題十三：如果一個胃癌患者要求進行免疫治療，您會給患者什麼建議呢?

花亞偉：胃癌是一種具有高度異質性的腫瘤，而我國早診率低，大部分患者確診時往往已是晚期 ，存在多發轉移。傳統治療所起的作用有限，目前免疫研究正在廣泛開展，但是特異性抗腫瘤免疫反應本身就是一個多分子和多信號通路共同參與調控的複雜過程，單一的治療不會有明顯優勢，這就要求我們轉變治療模式，不斷完善聯合治療的方案。免疫治療經過了多年的發展，雖然取得了璀璨的成果， 但是腫瘤抗原選擇、獲益人群篩選、治療模式選擇甚至聯合治療時機等問題仍然需要我們不斷探索研究，期待免疫治療的美好未來，以及由此帶來的胃癌治療的重大變革。

本期嘉賓

花亞偉

河南省抗癌協會副理事長，河南省抗癌協會胃癌專業委員會主委，河南省腫瘤醫院副院長，中國抗癌協會微創專業委員會常委和胃癌專業委員會委員，主要擅長胃腸道癌、賁門癌、肝臟腫瘤、胰腺腫瘤等外科治療、腹腔鏡的微創治療以及腫瘤的多學科綜合治療;精於胃腸道腫瘤的標準及擴大根治術和腹腔免疫灌注化療。花教授開展的進展期胃腸道腫瘤圍手術期的腹腔熱灌注治療，提高了中晚期胃腸腫瘤的療效，為晚期腫瘤治療開闢一種新的途徑。

喜歡這篇文章嗎？立刻分享出去讓更多人知道吧！