多囊卵巢綜合征患者的促排卵治療
作者：Tannys D.R. Vause, Anthony P. Cheung
當前多囊卵巢綜合征（PCOS）患者的非藥物和藥物促排卵選擇。本指南的複習了PCOS患者各種促排卵方法的證據。排卵、妊娠、活產率、風險和副作用是所關注的結果。通過使用適當的控制辭彙和關鍵詞搜索MEDLINE檢索發表過的文獻。結果僅限於系統評價、隨機對照試驗/對照臨床試驗和觀察性研究。收集的證據由加拿大婦產科醫師協會的生殖內分泌與不孕症委員會評估進行審查和評估。採用加拿大預防保健特別委員會對證據的質量進行評估。受益包括減輕體重以及改善排卵、妊娠和活產率。潛在危害包括藥物副作用和多胎妊娠。本指南已由SOGC生殖內分泌與不孕症委員會進行了審查和批准。主辦者：加拿大婦產科醫師協會。
建議：
1.減肥、運動和生活方式的改變已被證明有效恢復排卵周期，使超重的PCOS患者順利妊娠，應成為這些患者的一線選擇（II-3A）。病態肥胖患者應尋求專家有關妊娠風險的意見（III-A）。
2.克羅米芬已被證明在PCOS患者促排卵是有效的，應視為第一線治療。應告知患者使用克羅米芬促排卵有多胎妊娠增加的風險（I-A）。
3.與單用克羅米芬相比，二甲雙胍聯合克羅米芬可能會增加排卵率、妊娠率，但不能顯著提高活產率（I-A）。年齡大、腹型肥胖的克羅米芬抵抗患者可增用二甲雙胍。（I-A）
4.促性腺激素應該是無排卵PCOS患者治療生育的二線治療。治療需要超聲和實驗室監測。成本高，以及多胎妊娠和卵巢過度刺激綜合征的風險是治療的缺點。（II-2A）
5.克羅米芬抵抗的PCOS患者可考慮腹腔鏡下卵巢打孔術，尤其是在有其他腹腔鏡手術指征時（I-A）。在這些患者中需要考慮手術風險。（Ⅲ-A）
6. 對於促性腺激素治療失敗或存在其他IVF指征的多囊卵巢綜合征患者，推薦採用體外受精。（II-2A）
【引言】
多囊卵巢綜合征是一種育齡期內分泌紊亂疾病，發生率約為5～10%[1-3] 。但，根據選擇人群的不同亦有報道發生率高達26%[4] 。雖然關於什麼是多囊卵巢綜合征的爭論仍在繼續，2003年出版的PCOS鹿特丹診斷標準是最新的標準。根據這一標準，診斷PCOS至少需依據以下3條標準中的2條：排卵障礙或無排卵；高雄激素的臨床表現或高雄激素血症實驗室證據；超聲評估中卵巢多囊樣改變（每個卵巢>12個小竇狀卵泡），且排除其他疾病，如先天性腎上腺皮質增生症、分泌雄激素腫瘤和庫欣氏綜合征[5] 。
符合這些標準的患者往往被由排卵功能障礙和高雄激素血症引起的繼發不孕所困擾。很多方法治療PCOS患者促排卵及不孕有效：
●減肥、運動和生活方式的改變
●克羅米芬
●二甲雙胍
●促性腺激素
●卵巢打孔
●試管嬰兒
本指南闡述應順次採取的方法，以及每種方法的妊娠率、風險和益處。
【減肥和生活方式的改變】
肥胖與PCOS密切相關，可能在高達50%的患者中出現[6-10] 。肥胖的PCOS患者比瘦的PCOS患者患排卵障礙的可能性更大[6] 。這可能是繼發於胰島素抵抗，胰島素抵抗又可導致高胰島素血症以及刺激卵巢產生過量的雄激素。卵巢來源的高雄激素反過來抑制卵泡成熟[10] 。
通過運動和飲食減肥已被證明能有效恢復排卵周期及妊娠[11-13] 。肥胖且無排卵的PCOS患者體重減輕5～10%往往恢復排卵周期[7,9,14,15] 。研究還表明，體重超重的女性是不太可能對藥物誘導排卵的方法有反應的[7,16] 。
肥胖婦女經常難以實現和維持減肥效果。肥胖能夠反映內在的代謝紊亂至何種程度仍然不明確，這使其減肥更具挑戰性。目前的建議是逐步減少體重以增加維持減肥效果的機會。推薦的飲食結構已經在兩個小樣本研究進行了評估[17,18] 。這些研究相比了高碳水化合物（55％）、低蛋白（15％）低熱量飲食和低碳水化合物（40％）、高蛋白（30％）低熱量飲食，發現兩者的體重減少、循環雄激素和胰島素水平降低類似。雖然樣本量較小，這兩項研究均表明患者可以放心地選擇任何一種飲食結構，但這需要大樣本研究驗證。
日常鍛煉在PCOS患者的生殖健康中也很重要的。運動增加胰島素敏感性，有助於實現和保持減肥效果[19] 。其他生活方式因素不應被採用，如過多攝入咖啡因，飲酒和吸煙[8] 。
一旦患者已經減肥成功，應鼓勵他們長期保持，在孕期體重正常增加。肥胖助長了不良產科結局（自然流產和早產的風險增加），也增加了產婦的併發症，包括妊娠高血壓疾病，妊娠期糖尿病，血栓栓塞和傷口感染[6] 。長期生活方式的改變可以降低疾病易感性，如2型糖尿病，並改變心血管疾病的危險因素[8] 。
推薦
1.減肥、運動和生活方式的改變已被證明有效恢復排卵周期，使超重的PCOS患者順利妊娠，應成為這些患者的一線選擇（II-3A）。病態肥胖患者應尋求專家有關妊娠風險的意見（III-A）。
【克羅米芬】
克羅米芬被用作一線排卵誘導劑已超過40年了[20,21] 。它是一種選擇性雌激素受體調節劑，通過中斷雌激素對下丘腦和垂體的反饋刺激內源性FSH產生和分泌。 PCOS患者因為有大量的竇狀卵泡，可對促排卵藥物敏感。有些多囊卵巢綜合征患者存在多卵泡發育反應過度和卵巢過度刺激風險；然而，其他患者可能無優勢卵泡發育而反應差，儘管使用高劑量的克羅米芬。
克羅米芬的起始劑量為每天50 mg，連續5天，月經第2～5天開始[22] 。如果需要的話，可以用孕激素可誘發月經。如果該劑量產生多個卵泡發育，劑量可降低到25 mg。如果使用50 mg/d無排卵，劑量可以50 mg為單位遞增。製造商建議每天不超過100 mg[23] ，然而，考慮到替代治療，如促性腺激素都比較昂貴且有較大的風險（見下文），許多臨床醫生使用劑量高達150 mg，有的甚至高達每天250 mg[24] 。
在至少第一周期和在治療劑量因無排卵而增加時，應考慮排卵監測。排卵反應常見的跡象是基礎體溫圖表呈雙相模式，如果在下次月經開始前6～8天測定，在預期的黃體期血清孕酮測定>10 nmol/L[25] 。然而，在某些情況下，檢測尿液中排卵前LH峰，以及在卵泡晚期卵泡經陰道超聲評估子宮內膜是有用的。如果無排卵，患者應給予更多的其他選擇。
雖然60%～85%的患者經克羅米芬會排卵，當時只有大約一半會懷孕[26,27] 。約50%的妊娠發生在50mg劑量時，另外，20%～25%以及10%分別發生在100 mg和150 mg時候[15,28] 。未受孕但有證據表明排卵可能是由於對子宮內膜的抗雌激素作用，這可能表現為B超顯示子宮內膜薄[29] 。在一項研究中，未受孕發生在月經中期子宮內膜呈<6 mm時[30] ，但其他研究都沒有發現類似的結果[31] 。如果排卵前子宮內膜持續薄，應考慮促排卵替代方案。同樣，如果在6個排卵周期未受孕，應予以考慮另一種促排卵方法。
克羅米芬的其他缺點包括增加雙胎率（7%～9%）和三胎率（0.3%）以及副作用，如血管舒縮性潮熱[32]。不常見的視覺癥狀（視覺模糊或持久視覺延遲）在1%～2%患者中出現，這可能是由於克羅米芬對視覺皮層的抗雌激素作用[33] 。雖然越來越多的研究是必需的，患者的一生中接觸到克羅米芬最好是限制到12個治療周期，因為額外的周期可能使卵巢交界性腫瘤的風險增加[34]。
推薦
2.克羅米芬已被證明在PCOS患者促排卵是有效的，應視為第一線治療。應告知患者使用克羅米芬促排卵有多胎妊娠增加的風險（I-A）。
【胰島素增敏劑】
多囊卵巢綜合征與高胰島素血症之間的關聯的發現導致了使用胰島素增敏劑促排卵。二甲雙胍是在多囊卵巢綜合征中應用最廣泛的研究試劑，它是雙胍類胰島素增敏劑，其作用是通過抑制肝葡萄糖生成和增加外周葡萄糖攝取[35]。它不刺激胰島素分泌或引起低血糖。
很多早期的研究分析了二甲雙胍單獨使用或與克羅米芬聯合促排卵表現出不錯的結果[36-42] ，但這些研究大多樣本量比較小。Lord等[43] 在2003年進行的一項13個隨機對照試驗的薈萃分析得出結論，二甲雙胍可有效促進PCOS患者排卵，二甲雙胍與安慰劑的比值比是3.88（95%CI為2.25～6.69），二甲雙胍聯合克羅米芬與單用克羅米芬的比值比是4.41（95%CI為2.37～8.22）。二甲雙胍與安慰劑組相比，妊娠率並沒有顯著改善（OR 2.76，95%CI 0.85～8.98）；但二甲雙胍聯合克羅米芬與單用克羅米芬相比，妊娠率有所改善（OR 4.4，CI為1.96～9.85）。
最近發表的一個薈萃分析[44]比較克羅米芬和二甲雙胍二者單獨或組合使用發現，與安慰劑相比，二甲雙胍單獨使用增加排卵的幾率（OR2.94，95%CI1.43～6.02），但妊娠率在統計學上沒有顯著差異（OR 1.56，95%CI0.74～3.33）。與單用克羅米芬相比，在克羅米芬和二甲雙胍聯合使用時，無論是排卵率和妊娠率都顯著增加，分別為4.39（95％CI 1.94～9.96）和2.67（95%CI1.45～4.94）。
這項薈萃分析也納入了報道活產率的研究[45] 。在2001年，Ng等在20例患者中比較二甲雙胍和安慰劑，並發現採用二甲雙胍患者活產可能性較小，但這種差異並未達到統計學意義（OR 0.44，95%CI 0.03～5.88）。四個納入的試驗研究了克羅米芬聯合二甲雙胍和單用克羅米芬的活產率[42,46-48] 。總體來說，克羅米芬聯合二甲雙胍的活產率比單用克羅米芬增加，但這種增加沒有統計學意義（OR 1 0.74，95%CI 0.79～3.86）。唯一一項充分評估活產率的實驗室Legro等在2007年發布的大型隨機對照試驗[46] 。該實驗納入的626例患者，其結果表明雖然克羅米芬聯合二甲雙胍治療6個月後的活產率有所增加（26.8%），這與單用克羅米芬的（22.5%）沒有顯著差異。單獨使用或克羅米芬聯合二甲雙胍的活產率比單用二甲雙胍（7.2%）顯著增高。
現有證據支持PCOS患者改變生活方式後使用克羅米芬作為一線藥物治療，而二甲雙胍不是一線治療。但是，在克羅米芬抵抗的患者中也可以聯合應用二甲雙胍和克羅米芬。Siebert等[49] 複習了6項試驗，在克羅米芬抵抗患者中二甲雙胍被隨機分配接受安慰劑或克羅米芬，結果表明克羅米芬的整體排卵率在統計上顯著改善（OR6.82，95%CI3.59～12.96）。此外，最近的一項研究也表明，年紀較大且內臟型肥胖的PCOS患者使用二甲雙胍可能額外受益。 [50]
服用二甲雙胍患者常出現噁心、腹脹、絞痛和腹瀉等不適，應建議患者由250 mg～500 mg每天口服開始，增加耐受性，每日最佳的劑量為500 mg～750 mg，每日三次飯中間服用。二甲雙胍還可以每日兩次口服，劑量850 mg，長效製劑（格華止）可用於改善依從性。
儘管一些研究[42,51-53]表明妊娠期繼續服用二甲雙胍可能會降低自然流產率，但是這些都不是前瞻性、隨機臨床試驗。在推薦整個孕期持續二甲雙胍治療前需要進行這方面的隨機對照試驗。
推薦
3.與單用克羅米芬相比，二甲雙胍聯合克羅米芬可能會增加排卵率、妊娠率，但不能顯著提高活產率（I-A）。年齡大、腹型肥胖的克羅米芬抵抗患者可增用二甲雙胍。（I-A）
【促性腺激素】
使用肌肉注射促性腺激素始於20世紀60年代。這些製劑來自絕經後婦女尿液的純化，含有FSH和LH。在過去的十年中，重組人FSH一直是主要的製劑，它可自己皮下給葯。 [54]當多囊卵巢綜合征患者口服促排卵葯後既不排卵也不受孕時使用促性腺激素。
每天注射促性腺激素的同時監測血液和超聲，以期單卵泡生長和發育。但，由於外源性促性腺激素治療的內在本質，儘管仔細調整劑量和監測，多個卵泡發育的情況並不少見。一旦優勢卵泡已經達到適當的大小，就使用人絨毛膜促性腺激素來觸發排卵。
可注射的促性腺激素都非常昂貴，並且需要頻繁的監測，評估血清雌二醇和超聲，以盡量減少卵泡過度生長、發育的風險。因為PCOS患者有大量的竇狀卵泡，取消周期以盡量減少多胎妊娠以及卵巢過度刺激綜合征的發生並不少見。 [55]促性腺激素的妊娠率是每個周期20%～25%[54] 。正如前面提到的，促性腺激素治療的缺點是需要密集的監控、成本高、多胎妊娠和卵巢過度刺激。促性腺激素應該由經過生殖醫學專門培訓的醫師以及隨時獲得超聲監測和快速檢測激素下使用。
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4.促性腺激素應該是無排卵PCOS患者治療生育的二線治療。治療需要超聲和實驗室監測。成本高，以及多胎妊娠和卵巢過度刺激綜合征的風險是治療的缺點。（II-2A）
【卵巢打孔】
剖腹卵巢楔形切除術是無排卵PCOS患者的第一個治療方法之一[56] 。據認為，該術可通過降低卵巢卵泡膜從而減少雄激素的產生來誘導排卵。因為手術併發症的程序和術後粘連的風險[57] ，隨著更有效的藥物治療促排卵出現，剖腹卵巢楔形切除術已經在很大程度上被廢棄。隨著微創手術的普及，腹腔鏡下卵巢打孔術（LOD）被認為是對卵巢破壞性較小的，且粘連形成的風險較低。腹腔鏡下卵巢打孔或者使用電凝或激光來在每個卵巢表明打10個孔左右[58] 。
一篇發表於2007年的Cochrane綜述複習了16項評估克羅米芬抵抗的PCOS患者使用LOD促排卵的隨機對照試驗。在這些試驗中，克羅米芬抵抗的劑量被定義在100 mg～200 mg的範圍內。約80%的PCOS患者在LOD後將排卵。在採用LOD的患者和使用促性腺激素促排卵治療的患者的流產率、繼續妊娠率及活產率沒有差異。LOD組的多胎妊娠比促性腺激素治療組的少，差異有統計學意義（1% vs.16%，OR0.13，95%CI 0.03～0.59） [58] 。在其中一篇納入試驗中，在LOD後8周仍無排卵的患者和術後無排卵患者需要輔助克羅米芬或促性腺激素治療以實現同等水平的妊娠率和活產率。 [59]
儘管證據表明LOD和促性腺激素可在實現排卵上相當[60] ，LOD對術後粘連形成的影響仍是未知的，雖然已經表明在對這種治療有反應的患者中，停止排卵率是低的[61] 。
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5.克羅米芬抵抗的PCOS患者可考慮腹腔鏡下卵巢打孔術，尤其是在有其他腹腔鏡手術指征時（I-A）。在這些患者中需要考慮手術風險。（Ⅲ-A）
【芳香化酶抑製劑】
在過去十年中，芳香酶抑製劑已被用於乳腺癌的輔助治療[62] 。該葯分別阻止睾酮和雄烯二酮轉化為雌二醇和雌酮，因此對抑制雌激素對下丘腦-垂體軸的負反饋。這導致促性腺激素的分泌增加，而這又導致卵巢卵泡生長和發育[62] 。
在2001年，芳香化酶抑製劑首次應用於促排卵[63] 。芳香化酶抑製劑如來曲唑和阿那曲唑的排卵率和妊娠率率似乎是有前途的，而且這些藥物似乎對子宮內膜的抗雌激素作用較少，但對子宮內膜的效果是相互矛盾的，且大多數研究表明與克羅米芬等價[62-65] 。然而，在2005年「Health Canada」和來曲唑的製造公司頒發了關於使用來曲唑促生育的禁忌症以及在大鼠中發現胚胎毒性、胎兒毒性、致畸性的可能性的「醫師警告信」 [66] 。這是依據Biljan等[67]的初步研究成果。該研究比較了使用來曲唑和促性腺激素妊娠的嬰兒與無已知生育治療的低危人群出生的嬰兒的先天畸形。這些研究報道了在來曲唑組心臟和骨骼異常的發生率較高。然而，最近Tulandi等[68] 回顧性分析911例來曲唑和CC懷孕出生的新生兒。他們發現來曲唑組的先天性畸形和染色體異常發生率為2.4%，CC組的為4.8%[68] 。然而，直到芳香化酶抑製劑已被「Health Canada」批准用於促排卵，應該謹慎使用，應慎重勸告病人，告知潛在的醫學-法律影響。
【體外受精】
對於促性腺激素治療不受孕或存在其他先進的生殖技術適應症的多囊卵巢綜合征患者，試管嬰兒，使用或不使用卵胞漿內單精子注射，是接下來的治療方案。在IVF中，使用促性腺激素是來實現多個卵泡發育，以取卵併產生胚胎轉移到子宮。IVF的懷孕率可以接近40%～50%每個周期，但是，與生育能力一般，成功與患者的年齡顯著相關[54]。PCOS患者在傳統的IVF周期可達到與非PCOS患者相似的懷孕率及活產率。副作用包括多胎妊娠（當轉移多個胚胎時），及卵巢過度刺激的風險較高；然而，多胎妊娠的風險比促性腺素促排卵的更容易地控制，因為植入到患者子宮的胚胎數量可以被限制，且剩餘質量好的胚胎可冷凍保存以備將來植入。
推薦
6. 對於促性腺激素治療失敗或存在其他IVF指征的多囊卵巢綜合征患者，推薦採用體外受精。（II-2A）
總結
多囊卵巢綜合征常常由於排卵障礙或無排卵表現不孕病史。超重患者不孕的一線治療應始終包括減肥、鍛煉和生活方式改變。這有利於在患者的整體健康狀況，它可能會導致自發排卵，同時會提高對促排卵葯的反應。克羅米芬已使用多年，並一直是一線藥物，但它對子宮內膜和宮頸粘膜有潛在的抗雌激素作用。最近的證據表明，胰島素增敏劑不應該被用來作為第一線治療，但是它可能對年齡較大且內臟性肥胖的PCOS患者以及單獨使用克羅米芬未排卵的患者有益。因為與促性腺激素治療相比腹腔鏡下卵巢打孔術的多胎妊娠的風險較低，腹腔鏡下卵巢打孔術應在克羅米芬抵抗的患者考慮採用。如果芳香化酶抑製劑要常規用於促排卵，在此領域需要進一步試驗。
臨床醫師應始終考慮患者的年齡不孕的持續時間，因為他們可採用過不同的治療方案。如果患者不能及時懷孕，轉診到生育診所以及合理使用促性腺激素和IVF是有效的辦法。
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