理解癌症起源的新方向
癌症——一個令人悲傷和恐懼的辭彙。每一個癌症患者，幾乎都背負著常人無法體會的痛苦與無助。
在醫學上，癌是一種惡性腫瘤，它由基因突變（基因信息出現錯誤）所引起。每一種癌症都包含有數百種突變，但是其中一些會對疾病具有更大影響：最常見的癌症起因是2~5個不同的基因突變組合在了一起，形成腫瘤。
醫學工作者和科學家投入大量經歷，致力於找到更加有效的治療方法，同時，從更基本的層面，他們在試圖不斷地接近於理解癌症的起源。
在攻克癌症的道路上，有這樣一項里程碑式的研究。
1.
2015年2月，來自英國、西班牙和德國的科學家共同發布了一項新的研究，他們發現：罹患癌症的命運可能取決於幾種基因突變的發生順序。在此之前，並沒有人將不同基因突變的發生順序與疾病聯繫起來。
劍橋大學的Anthony Green教授是這項浩大工程的領導者。他帶領了一群科學家，對246名患有骨髓增殖性腫瘤（MPN）的患者進行了血液分析。MPN是一種血液疾病，作為研究對象，它具有兩大優勢：一是它取樣簡單，只需普通的血常規檢測就能輕易辦到；再者，它所表現出的是癌症發展的早期階段，因此，研究人員能夠更容易地確定細胞中基因突變的順序。
2.
研究人員所使用的方法可簡單描述為以下步驟：首先他們會將樣本中的健康細胞和癌變細胞進行分離，然後讓它們發展成群落。每個群落都由原始細胞的相同克隆而形成。這樣一來，研究人員就有了足夠的樣本來確定特定細胞的原始基因圖譜。接著，通過比對每個血液樣本中的所有細胞的遺傳信息，就能發現哪些基因發生了突變，並了解到樣本中存在哪些突變組合。然後通過尋找只有單一突變的細胞，就可以確定哪個基因先發生了突變。
在這項研究中，他們發現大約1/10的MPN患者同時攜帶JAK2和TET2的基因突變。如果JAK2基因突變發生在TET2突變之前，那麼這個病人會在更早的時候就顯示出異常的血液數量，因此更容易患更嚴重的紅細胞疾病亞型，更容易患有血栓。
知道了這一點，研究人員就可以根據MPN患者的突變順序，而作出更加準確的預後，並制定出更具有針對性的療法。例如對於MPN患者來說，採用針對JAK2的靶向治療只會對一種突變順序的患者有效，而對另一種突變順序無效。
3.
雖然這項研究只針對了一種特定的癌症，但這種現象有可能普遍出現在許多類型的惡性腫瘤中。它很有可能使我們對癌症的起源有更深刻的認識。
因此，許多其他的科學家也將研究的重點聚焦在了這種所謂的軀幹突變（在一連串突變中的第一個突變）上。
4.
大約在三年前，美國德克薩斯大學的Nancy Jenkins和Neal Copeland也作出了類似的發現。不過他們的研究目標是結腸直腸癌，他們發現它與APC、RAS、TGF-beta和p53這四種不同基因的突變有關。這四種基因突變會導致結腸細胞在執行不同功能時出現錯誤。
當它們發生突變的順序是1. APC、2. RAS、3. TGF-beta、4. p53時，結腸直腸癌的發展最為迅速。前三個基因的突變只會產生良性的腫瘤，而當所有四個基因都發生突變時，惡性腫瘤就出現了。
APC的突變使得克隆細胞生長（形成良性息肉）；當這種克隆細胞發生RAS突變時，息肉就會變大，從而增加這兩種突變細胞的數量，增加癌症發生的可能性。因此，隨機突變的順序是由這些細胞的生存能力和複製而選擇的。
許多癌症都是由基因突變的隨機累積產生的，這種突變的隨機出現會貫穿我們的一生。這是自然選擇的結果。
5.
普林斯頓高等研究所的Arnold Levine教授也發現了相似的現象，他的研究團隊發現，通過對5種不同基因的突變順序進行排序，就可以導致另一種癌症——T細胞淋巴瘤——的產生。
由此看來，基因突變的出現順序對於疾病來說真的很關鍵。
6.
一周前，一篇新的論文發表在知名期刊Cancer Cell上，論文的作者正是Levine、Jenkins和Copeland。在這篇論文中，作者雖然沒有發表更新的實驗，但它對科學家和醫學工作人員有著非凡的意義。
這是一篇對這種解釋癌症的新理解的全面概述。他們分析了大量的現有數據，著重強調了兩個我們更應該關注的重要變數：
- 導致癌症形成的突變順序；
- 出現這種情況的細胞類型。
作者解釋了那些在臨床和實驗室中曾令人感到費解的觀察結果，介紹了在年輕或年老時罹患癌症的差異，還強調了遺傳的易染性對罹患癌症所起到的作用……這些都為研究癌症的起源提供了一條全新的途徑。
7.
新論文的重點不在於癌症的治療，它呼籲的是對癌症的預防。他們收集了大量關於突變順序會如何影響腫瘤，以及突變順序對治療的反應的例子。這使得相關的研究人員可以觀察數百個具有不同突變順序的演化過程。
我們有理由期待，未來，研究人員可以據此發展出新的技術，使得在對病人進行診斷時，就能迅速地根據癌症的類型、生長和侵入周圍組織的可能性等相關信息，制定出相應的治療計劃。
8.
除此之外，當我們掌握了這些複雜的突變鏈條之後，製藥公司和生物技術公司也可以將干預重點放在抑制特定的突變順序上，從而可以阻止癌症的進一步發展：比如針對第一和第二突變結果的藥物，或許就可以完全阻止第三和第四突變在細胞克隆中被選擇。
癌症與基因突變的順序有關這一概念，也向科學家提出了一系列新的問題。或許，這些問題能將癌症研究推向一個新的的方向發展，那將是值得我們所有人期待的未來。
參考來源：
[1] https://www.newscientist.com/article/mg22530094-600-mutation-order-reveals-what-cancer-will-do-next/
[2] https://www.ias.edu/press-releases/2019/ccell
[3] https://www.cam.ac.uk/research/news/order-matters-sequence-of-genetic-mutations-determines-how-cancer-behaves
[4] https://www.scientificamerican.com/article/mutation-order-in-tumor-genes-affects-cancer-outcome/
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