《自然醫學》：重大突破！科學家首次分析癌前病變肺組織基因組、甲基化數據，找到肺鱗癌癌前診斷信號，有望消弭肺癌於無形丨科學大發現

今天，肺癌診斷領域迎來重大突破！

英國倫敦大學學院的Sam Janes博士帶領的團隊首次實現，在肺鱗癌發生前，便對其進行診斷。他們通過對癌前病變組織進行測序發現，能夠進展為侵襲性肺鱗癌的病變組織，在轉錄組和甲基化組等方面發生了明顯變化。通過一些信號可以準確地預測能夠進展為肺鱗癌的病變組織，曲線下面積達到0.93。

這項研究為很多肺癌患者提供了這樣一個機會：在侵襲性癌症發生前，便對病變組織進行處理，及早治療和預防癌症。這項研究發表在著名學術期刊《自然醫學》上[1]。

Sam Janes博士

肺癌是對人類健康威脅最大的惡性腫瘤，在所有癌症類型中，發病率和致死率都排第一，每年引起150萬人死亡[2]。

有數據顯示，在肺癌1期時確診的患者，1年生存率超過80%，5年生存率也超過30%；而在肺癌4期時才確診的患者，1年生存率則不到20%，而5年生存率接近0[3]。因此，對肺癌的早期診斷具有重要意義。

肺鱗癌是肺癌中最常見的類型之一，是由肺部的癌前病變組織發展而來的。而癌前病變組織在變成癌症組織前，形態便已發生了變化。根據形態特徵，可以將癌前病變組織分為低度病變和高度病變（肺癌原位病變）組織[4]。

這些低度病變和高度病變可以通過高解析度的支氣管鏡（如熒光氣管鏡，AFB）進行區分[5]。可問題是，高度病變組織有可能進展為癌症組織（50%），也可能自發地退化、消失（30%）。而這些組織在形態上並沒有明顯的差別，AFB還無法分別哪些組織會癌變，哪些組織會消退。

肺癌原位病變組織可能進展，也可能消退

這讓醫生和患者左右為難，不處理則可能發展為肺鱗癌；若按癌症組織處理，則可能造成過度治療，給患者帶來風險。

在之前的文章中我們提到過，癌前病變組織要進化成為癌症組織，需要積累基因突變；同時，在基因表達和表觀遺傳（如甲基化）上也會發生相應的變化。

肺部這些高度病變的組織雖然在形態上並沒有明顯的差別，但細胞內部可能已經發生了翻天覆地的變化。而這為我們提供了將這些能夠進展為癌症的病變組織鑒定出來的機會。

支氣管鏡檢查

倫敦大學學院醫院發起了一個早期肺癌監測項目，徵集帶有浸潤前的肺癌原位病變的患者，希望通過測序手段鑒定出能發展為肺鱗癌的病變組織。

他們共招募了140名患者，從其中85名患者中取了129份樣本拿去進行轉錄組測序、甲基化組測序和全基因組測序。研究人員對這些患者進行了為期5年的隨訪，並定期進行AFB活檢和CT掃描，檢測癌前病變組織的發展。當患者被確診為浸潤性癌症時，會接受癌症治療。

隨後，研究人員取了部分進展組織和消退組織的測序數據，構建預測模型，對癌前病變組織的發展方向進行預測。

其中，用甲基化數據構建地模型對54個癌前病變組織的發展方向進行預測時，預測對了46個，準確率超過85%。而當用這個模型預測TCGA資料庫里的樣本時，發現這個模型能夠完美地將肺鱗癌組織與正常組織區分開，曲線下面積達到0.98。

甲基化預測的結果

更大的驚喜在後面。

當研究人員分析能引起染色體不穩定的基因的表達時，發現有5個基因在進展的癌前病變組織中顯著上調。這些基因的表達能夠很好地預測癌前病變組織是否會進展為癌症組織，其中用一個叫NEK2的基因進行預測時，曲線下面積達到0.93。準確率相當高！

這說明，當高度病變組織的NEK2基因高表達時，這個組織極有可能發展為肺鱗癌。

NEK2基因的表達可以預測癌變的發生

這是科學家首先實現了對肺鱗癌的癌前診斷，這個發現將能指導醫生對高危風險的患者進行提前干預和治療。

而且，用支氣管鏡檢查檢測癌前病變組織是一種侵入性極小的檢測方式，常用於慢性咳嗽或有肺癌史的人的檢查。因而，這種方法具有廣闊的應用前景[6]。

研究者還提到，雖然並不是所有有肺癌風險的人都能接受支氣管鏡檢查，但是他們的發現可能有助於開發一種更簡單的血液檢測方法，來檢測與早期癌症發展相關的分子信號[6]。屆時將有更多的人受益。

同時，這項研究也讓科學家對肺鱗癌早期病變過程的研究成為可能，有助於發現更多有價值的信息，為新的治療方法奠定基礎。

本文作者表示，這可能預示著一個時代的到來，在這個時代，可以利用分子圖譜為具有肺癌風險的人提供個性化的治療方案。

編輯神叨叨

或許在未來，我們可以提前阻斷肺癌的發生。

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參考資料：

[1] Vitor H. Teixeira et al. Deciphering the genomic, epigenomic, and transcriptomic landscapes of pre-invasive lung cancer lesions. Nature. Doi.org/10.1038/s41591-018-0323-0

[2] Parkin, D. M., Bray, F., Ferlay, J. & Pisani, P. Global cancer statistics, 2002. CA Cancer J. Clin. 55, 74–108 (2005)

[3]https://www.cancerresearchuk.org/health-professional/cancer-statistics/statistics-by-cancer-type/lung-cancer/survival#heading-Three

[4] Nicholson, A. G. et al. Reproducibility of the WHO/IASLC grading system for pre-invasive squamous lesions of the bronchus: a study of inter-observer and intra-observer variation. Histopathology 38, 202–208 (2001).

[5] van der Heijden, E. H., Hoefsloot, W., van Hees, H. W. & Schuurbiers, O. C. High defnition bronchoscopy: a randomized exploratory study of diagnostic value compared to standard white light bronchoscopy and autofuorescence bronchoscopy. Respir. Res. 16, 33 (2015)

[6]https://medicalxpress.com/news/2019-01-molecular-profiling-lung-cancer-early.html

本文作者 | 低溫藝術家

「癌症阻擊戰」

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