特異性97.9%，敏感性72.1%！吳一龍團隊分析三項亞洲隊列發現，首個通過FDA批准的液體活檢可以作為肺癌組織檢測的有力補充

2018年年末，我國肺癌領域的「大牛」吳一龍教授帶領團隊在Lung Cancer雜誌上發表了一項研究[1]，他們在三個亞洲人群隊列中，對檢測晚期非小細胞肺癌（NSCLC）患者表皮生長因子受體（EGFR）突變的COBAS? EGFR突變檢測V2版在臨床應用中的效果進行了評估。

吳一龍教授

在這次的研究中，研究人員對基於患者組織樣本檢測的COBAS? V1版和基於組織或血液樣本檢測的COBAS? V2版兩種檢測方法進行了對比。對三個隊列的研究數據的匯總分析顯示出了COBAS? V2版的高敏感性和高特異性，而且腫瘤負荷越大，檢測的敏感性就越高。

這都沒什麼稀奇的，最讓奇點糕覺得「奇妙」的，是他們發現，同樣使用厄洛替尼進行治療，與組織和血液檢測均為陽性（T+/P+）相比，組織陽性/血檢陰性（T+/P-）的患者居然無進展生存期和總生存期都明顯更長！他們的腫瘤負荷也明顯更低。真的有點出乎意料哦。

目前，在全世界範圍內，肺癌的發病率和死亡率均高居榜首。在所有癌症類型中，肺癌造成的死亡佔到18.4%，是第二名結直腸癌的2倍[2]。在肺癌中， NSCLC約佔80％，大多數患者確診時已處於晚期，手術治療和放療機會渺茫，化療的效果也並不理想，中位生存期僅為8-10個月[3]。

對於這部分患者來說，他們可以選擇靶向治療，比如說這個研究中所用的厄洛替尼，對於有EGFR突變的NSCLC患者，酪氨酸激酶抑製劑（TKI）能夠明顯延長生存期。患者攜帶的EGFR突變最常見的類型是19號外顯子缺失或21號外顯子L858R位點的突變。有這兩種特定突變的話，TKI藥物的效果才會好。

那麼問題來了，如何對它們進行檢測呢？其實可以選擇的方法很多，例如免疫組織化學染色（IHC）、二代測序（NGS）、擴增組織突變系統（ARMS）和多種不同類型的PCR，這次研究的「重點觀察對象」——COBAS? V2版所使用的技術就是熒光實時定量PCR（qRT-PCR），它的效率很高，可以檢測出低頻突變。

COBAS? EGFR突變檢測V2版是一種伴隨診斷，可以對石蠟包埋的腫瘤組織標本和液體活檢（血液中循環遊離DNA（cfDNA）的檢測）標本進行檢測，陽性結果的患者可以使用TKI藥物厄洛替尼進行治療。COBAS? EGFR突變檢測V2版是首個通過FDA批准的液體活檢[4]，2018年也被CFDA批准在中國上市。

COBAS? EGFR突變檢測V2工作流程

既然COBAS? V2版對腫瘤組織標本和血液標本都可以進行檢測，那我們就有必要了解一下，不同標本的檢測，區別在哪裡？

目前，組織標本檢測是比較傳統的方法，也是「金標準」，它能夠獲取的癌細胞多，相對來說出現假陰性結果的概率更低。但是取腫瘤組織需要進行穿刺，對於患者來說比較痛苦，而且有可能會造成癌細胞的轉移。另外，我們知道，腫瘤具有異質性，單一位點的穿刺不一定能夠反映腫瘤的「全貌」。

而這些缺點恰好是液體活檢可以彌補的，不僅如此，液體活檢在患者接受治療過程中對基因突變的動態監測，以及導致獲得性耐葯的基因突變的檢測也是組織檢測力所不能及的。不過，反過來說，液體活檢則要擔心一下血液中cfDNA量少的問題，這會拉低檢測結果的敏感性，也會有更高比例的假陰性結果。

這樣看來，組織檢測和液體活檢似乎是一對兒互補的搭配，那在實際應用中，COBAS? V2版的液體活檢和金標準——組織檢測的一致性究竟有多高呢？

吳一龍教授的研究給出了答案。研究選取的三個臨床試驗分別是ENSURE（NCT01342965）、FASTACT-2（NCT00883779）和ASPIRATION（NCT01310036），這三個臨床試驗的患者來自中國、菲律賓、韓國和泰國等亞洲國家及地區，試驗均是探究厄洛替尼的療效。

ENSURE試驗的分析結果顯示，EGFR突變檢測結果為組織陽性/血檢陽性（T+/P+）的患者接受化療的中位無進展生存期（PFS）為4.6個月，厄洛替尼為8.3個月。而檢測結果為T+/P-患者則分別為5.6個月和14.1個月！

中位總生存期（OS）的結果也是類似，接受厄洛替尼治療的T+/P-患者達到28.7個月，比T+/P+患者延長了5.1個月。與ENSURE試驗的分析結果相似，FASTACT-2和ASPIRATION試驗中，同樣是T+/P-的患者獲得了更長的PFS和OS。

ASPIRATION試驗中，T+/P+患者（藍）和T+/P-患者（紅）的PFS（左）和OS（右）的對比

對三個試驗進行匯總分析後，研究人員計算出，液體活檢的敏感性為72.1%，特異性為97.9%，組織檢測和液體活檢的一致性也高達84.4%。此外，研究人員還發現，與T+/P-的患者相比，T+/P+的患者在入組時總腫瘤的平均大小明顯「更勝一籌」（49.8mm vs. 72.3mm），這也可能是T+/P-患者PFS和OS均長於T+/P+患者的原因。

除了影響兩種檢測的一致性之外，腫瘤的大小對液體活檢的敏感性也有一定影響。研究人員將患者按照腫瘤大小劃分為四組：50mm、100mm、150mm和200mm，液體活檢的敏感性在各組間也不盡相同，分別為76.7%、92.1%、87.0%和100.0%。

不過研究人員指出，在他們選取的三個試驗中，腫瘤＞100mm的患者比較少，小樣本量得出的結果可能不是非常準確。不過總的來說，這項研究表明，COBAS? EGFR 突變檢測V2版可以作為基於組織的檢測方法的有力補充。

當前，癌症的精準治療已經成為了一個趨勢，在非小細胞肺癌中，EGFR突變發生的幾率相當高，尤其是亞洲的患者群體，可以達到40%-47%[5,6]，這些患者都有可能從TKI藥物中獲益，所以，EGFR突變的檢測是重要且必要的。未來，基於血液的液體活檢的應用也會越來越廣泛，它可以為患者提供更多的治療選擇，而且無創和快捷這些優點也能夠為醫生和患者爭取更多的時間。

參考資料：

[1] Wu Y L, Lee V, Liam C K, et al. Clinical utility of a blood-based EGFR mutation test in patients receiving first-line erlotinib therapy in the ENSURE, FASTACT-2, and ASPIRATION studies[J]. Lung Cancer, 2018, 126: 1-8.

[2] https://www.uicc.org/new-global-cancer-data-globocan-2018

[3] 張雨, 徐燕, 王孟昭. 非小細胞肺癌外周血遊離DNA及腫瘤細胞EGFR基因突變檢測方法的研究進展[J]. 中國肺癌雜誌, 2016, 19(11):766-772.

[4] https://www.fda.gov/Drugs/InformationOnDrugs/ApprovedDrugs/ucm504540.htm

[5] Midha A, Dearden S, McCormack R. EGFR mutation incidence in non-small-cell lung cancer of adenocarcinoma histology: a systematic review and global map by ethnicity (mutMapII)[J]. American journal of cancer research, 2015, 5(9): 2892.

[6] Yatabe Y, Kerr K M, Utomo A, et al. EGFR mutation testing practices within the Asia Pacific region: results of a multicenter diagnostic survey[J]. Journal of Thoracic Oncology, 2015, 10(3): 438-445.

本文作者 | 應雨妍

「每一次努力都在讓癌症治療變得更好」

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