《轉》訪長海醫院生殖醫學中心副主任顏宏利教授：遺傳性腫瘤基因阻斷公益項目

新聞 01-24

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2019年1月20日，第二屆上海市結直腸癌規範化治療論壇暨長海醫院遺傳性結直腸癌篩查防治和遺傳性腫瘤家庭阻斷中心成立大會在上海凱悅酒店成功舉辦，會上多位業內專家做了分享報告，交流了自己在規範化治療上的經驗心得，會議中，長海醫院遺傳性結直腸癌篩查防治和遺傳性腫瘤家庭阻斷中心也成功揭牌並現場頒發聘書。

轉化醫學網特地在會議間隙採訪了此次大會上發言的長海醫院生殖醫學中心副主任顏宏利教授，並請他回答了一些讀者比較關心的問題。

問

顏教授您好，我們都知道您從事遺傳性腫瘤研究多年，請問您最初是為什麼決定去研究它？遺傳性腫瘤有什麼特點？

答

我從研究生時期就已經開始關注遺傳性腫瘤，當時我的一個同學，僅有38歲，還在讀博士，忽然就查出了結直腸癌，不到半年就去世了。我們都感到非常可惜，但是我也在好奇，為什麼他這麼年輕就會得癌症？後來我了解到，在所有的腸癌患者中有約10-15%屬於遺傳性的癌症，其他常見的還有胃癌、乳腺癌等，它們都具有一定的家族遺傳性。對於這些年輕的腫瘤患者，我認為應該為他們找到早期診斷和預防的方法。

腫瘤是環境因素與遺傳因素共同作用的結果，而遺傳性腫瘤中基因的影響因素佔比更大。遺傳性腫瘤患者存在生殖系的致病基因突變（也有稱胚系突變），如果這個基因（通常是抑癌基因）是關鍵致病基因，那麼出生後體細胞再接受一次打擊，即第二次突變，就容易發生腫瘤。所以臨床常常表現為：發病年齡早、同時或異時多發腫瘤、常常雙側發病（如雙側乳腺癌，雙眼視網膜母細胞瘤等）。

遺傳性腫瘤發病年齡早，嚴重危害健康。但同時，由於遺傳性腫瘤具有生殖系突變，也就是說我們可以通過外周血就可以進行早期診斷，所以和散發性腫瘤相比，可以更早的進行診斷和預防。

特別要提出的是，現在大家提到遺傳性腫瘤，常常認為必須要有家族史。但事實上，現在發現，30-40%的生殖系突變是新發突變（de novo），因為這個突變是生殖系突變，同樣是可以傳遞給後代，所以這部分腫瘤也是我們要進行阻斷的對象。

在所有的腫瘤里，有約10%是遺傳性腫瘤，目前發現的遺傳性腫瘤共有55種。在不同的腫瘤類型里，遺傳性腫瘤的佔比也有不同：多發性內分泌腫瘤可能90%都與遺傳有關，結直腸癌大約有10%-15%、腎癌只有2%-3%是遺傳性腫瘤，還有一些腫瘤遺傳性更小。

問

那遺傳性腫瘤與普通腫瘤在診斷和治療上有哪些差別？

答

首先，遺傳性腫瘤的發病年齡早，惡性程度高。其次，因為基因突變來自於生殖細胞，通過檢測外周血就可以得知突變位點，可以在發病之前就進行檢測和預防。同時，隨著腫瘤學科和生殖醫學學科的不斷發展，我們可以通過第三代試管嬰兒技術來進行阻斷，這在以前都是做不到的。

問

您能否簡單介紹一下第三代試管嬰兒技術？

答

在我還讀書的時候，我們就算知道病人是遺傳性腫瘤，也沒有什麼預防辦法。但是最近十幾年來，隨著基因檢測技術的發展，尤其是謝曉亮院士和陸思嘉博士發明的MALBAC單細胞測序技術的出現，現在臨床上可以對極少量的胚胎細胞進行全基因組的檢測，找到致病基因的突變，這也就推動了第三代試管嬰兒技術的發展。

第三代試管嬰兒技術在阻斷單基因遺傳病的傳遞過程中有幾個重要的步驟。首先，需要對夫妻雙方的家系進行遺傳學分析，簡單來說就是要搞清楚夫妻雙方是否攜帶某種家族單基因病，致病位點在哪裡。其次，體外受精培養胚胎，對胚胎細胞進行基因檢測，觀察它是否攜帶與父母相同的致病基因，如果沒有，再繼續進行胚胎移植。最後，在成功妊娠後的16-22周期間，還需要通過羊水穿刺做產前診斷，以確保胎兒確實不攜帶致病基因。

問

遺傳性腫瘤又是如何通過三代試管嬰兒技術進行阻斷和預防的呢？

答

遺傳性腫瘤的阻斷預防也是這樣，我們常說的出生缺陷三級預防：孕前，產前，新生兒這三個階段，三代試管嬰兒技術就是在孕前階段先對胚胎進行檢測，從源頭上避免了單基因遺傳病的傳遞；而產前的單基因遺傳病診斷雖然也能起到一定的預防作用，但是如果只靠產前診斷來做預防，萬一胎兒攜帶遺傳性腫瘤致病基因，就難免會讓女性承受流產帶來身體上的傷害，而出生以後就更來不及了。所以通過第三代試管嬰兒技術，可以在胚胎植入前進行遺傳學檢測，檢測胚胎是否攜帶有致病基因，最後挑選不攜帶致病基因的胚胎移植到子宮。做到孕前的一級防控，同時這也是最有效且對患者傷害最小的致病基因阻斷方式，也是最可靠最有效的遺傳性腫瘤阻斷技術。

問

那麼如果有一對可能有遺傳性腫瘤風險的夫妻想要孩子，他們要做哪些檢測呢？

答

當一對夫妻因為家中直系親屬有好幾個人都得了腫瘤，且都發病較早，那麼這可能就是一個遺傳性腫瘤家族，當然這僅僅是懷疑，也有可能是環境因素。如果，這對夫婦是生育了先證者患兒，那麼首先要對先證者進行遺傳性腫瘤基因檢測，檢測是否攜帶相應的致病基因，明確致病位點後，再對這對夫妻進行檢測，如果他們攜帶同樣的致病突變位點，那麼他們想生育下一代，就可以通過三代試管嬰兒技術進行基因阻斷，從而生育健康的寶寶。

另外就是我們會建議夫妻雙方進行遺傳性腫瘤基因檢測，但是目前存在的問題是，通過基因檢測能找到很多的突變位點，但這些突變位點是否真的都致病呢？這個還是無法確認，這也是我們此次建立阻斷中心的初衷，我們想要研究這些突變是否是真正的致病突變，以此決定是否能進入下一步。我們把這些不能確定的突變位點稱為 VUS（Variant of Uncertain Significance），在這些不確定的裡面尋找真正確定的致病位點，最後再進行第三代試管嬰兒的步驟。

問

您能否介紹一下這項由您和長海醫院牽頭的遺傳性腫瘤家庭阻斷公益項目？

答

因為現在的試管嬰兒技術都是自費的，一般三代試管嬰兒一個周期需要六萬元左右，而且一個周期篩查下來可能沒有可以移植的胚胎，那就需要再做一個周期。很多患者自身就是腫瘤患者，因為前期治療家中已經承擔了很大的經濟負擔，經濟條件比較困難，因此我就有個想法，能不能動員大家的力量來解決病人的困難，幫助病人解決生育健康下一代的問題。

於是我們聯合兩家企業，共同發起了這項公益項目，我們長海醫院生殖醫學中心會減免患者部分診療費用，儘可能除了必須的材料費手術費之外，都幫忙減免。他們將以很低的價格為患者提供胚胎植入前遺傳學診斷檢測以及免費的促排卵藥物。這樣下來經過我的計算，能減免掉整個治療周期中三分之二的費用。凡是符合入選標準，加入項目治療的患者只需自己承擔三分之一的費用，大大減輕了病人的經濟負擔。

問

多年研究下來，到這個項目的開展，您最大的體會是什麼？

答

我曾經在美國一家排名前列的醫學研究所研究學習過，當時最大的感受就是，他們國家的遺傳性腫瘤並不多，但是他們每一份病例的病理診斷、遺傳諮詢都做得非常好，令我感觸很深，而我們國家在這一方面還有所欠缺。

因為我國人口基數很大，腫瘤人數也多，而遺傳性腫瘤只佔5%-10%，這部分病人很容易被忽略掉，但其實只要我們找到一個家系，就可以拯救一個家庭。所以我回國後就一直在努力做這方面的工作，現在中心成功建立，我也算是夢想成真，終於可以做一些自己非常願意去做的事情，可以在技術上做更多優化，也可以和更多的同道及廣大病友進行交流。

目前中心的工作以遺傳性腸癌為主，接下來我們還會推廣到遺傳性乳腺癌、遺傳性卵巢癌、子宮內膜癌、胃癌等常見的遺傳性腫瘤的研究上去。

專家介紹

顏宏利

博士，教授，博士生導師

上海長海醫院生殖醫學中心副主任

主要從事遺傳病的基因診斷、胚胎植入前篩查和遺傳諮詢。

主持國家「863」課題、"973"子課題、國家自然科學基金（7項）等課題二十餘項。

發表SCI論文50餘篇，第1作者或通訊作者影響因子大於5的論文15篇。

出版專著5部。主要完成人獲上海市自然科學二等獎、上海市醫學科技獎二等獎、軍隊科技進步二等獎等獎項。

獲日本癌症學會"青年科學家"獎、上海市「浦江人才」、上海高校優秀青年教師、東方學者特聘教授提名獎、學校「5511」人才、學習成才標兵等榮譽。

主要學術任職包括: 上海基因健康委員會常務委員，中華醫學會上海檢驗分會分子診斷組副組長，上海醫師協會生殖醫學分會委員等。

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