一場關於腫瘤幹細胞的豪賭

第一個吃螃蟹的人

Robert Weinberg，著名腫瘤生物學家，發現了一系列與腫瘤發生髮展相關的基因。

這位麻省理工大學的研究者正在繼續鞏固他在癌症領域的聲譽，近期有投資者向他合夥成立的公司投資了2億美元，支持他研究癌症領域有爭議的理論。Weinberg以及其他研究者都發現，腫瘤中存在少數特異性的細胞，它們具有類似於幹細胞的組織生髮功能。研究者們相信，這些少數的特異性細胞對傳統的化療耐受性更強，經過數月或數年的化療後仍能重新長成腫瘤，這或許可以解釋經過化療的癌症患者經常複發的事實。靶向治療這些特異性的腫瘤幹細胞，或許可以使癌症得到有效控制。

「我已經在癌症治療研究領域奮鬥了40年，然而我們做過的許多研究在臨床上被證明是毫無用處的。」Robert沮喪地說。但在他72歲之際，Weinberg對癌症治療又重新樂觀起來。「這是我第一次真正意義上被委任開發一種或幾種確實能給癌症患者帶來利益的藥品。」

Weinberg的Verasterm公司位於美國馬薩諸塞州尼德漢姆，該公司正在啟動新一輪的臨床試驗，驗證腫瘤幹細胞療法是否切實可行。改善癌症治療及預後的承諾其實是在賭博，而在經濟層面更是一場豪賭。另一家該領域的領頭羊是OncoMed製藥公司，如果該公司的臨床試驗能取得成功的話，將會得到大型葯企50億美元的額外投資。

但正如Weinberg和該領域其他研究者所共知的那樣，這些臨床試驗可能很難得出確切的結論。不同於傳統的化療藥物，腫瘤幹細胞療法的藥物在治療過程中不能很快便使腫瘤縮小，因為這類藥物的設計意圖本來就只是殺死一小撮特定細胞亞型，阻止其進一步發展成腫瘤實體細胞。所以檢測這類藥物是否達到了預期目的並不簡單。事實上，對於實體瘤 而言，目前研究者們還缺乏簡單但嚴謹的檢測腫瘤幹細胞數目的方法。

對於Weinberg等所做出的努力，很多人持懷疑態度。這些人根本不相信腫瘤幹細胞的存在，他們暗指這些公司大肆宣傳、至少是過於簡單化了這種細胞的存在。臨床試驗的成功將可以反駁這些爭議。「我認為，開發腫瘤幹細胞療法的研究者們的責任，是證明這種療法的有效性毋庸置疑。」密歇根大學的Max Wicha說。

腫瘤幹細胞的發現

20世紀90年代中期，加拿大多倫多大學的幹細胞生物學家John Dick報道，他的研究團隊從白血病患者的血液中分離出了一些罕見的細胞，它們似乎在癌症中起著關鍵作用。白血病患者的血液中充滿異常血細胞，但其中只有少數血細胞注射入小鼠體內後能重新增殖形成新的白血病。這些血細胞是正常成人血液幹細胞分化形成成熟血細胞過程中的錯誤分化而形成的。和普通幹細胞類似，腫瘤幹細胞也攜帶特異性的表面抗原，具有自我更新能力，它們既能分化形成一般的腫瘤細胞，又能形成新的幹細胞。

其他研究團隊也相繼報道在實體瘤中發現了腫瘤幹細胞，包括乳腺癌、結腸癌、腦癌和胰腺癌。Dick以及其他研究者都提出，大部分實體瘤中有1%～3%的腫瘤幹細胞，它們能逃避放化療的殺傷，究其原因部分是由於傳統的放化療只能選擇性地作用於那些快速分裂的細胞，而腫瘤幹細胞的生長相比於其他惡性腫瘤細胞則慢得多。躲過放化療的腫瘤干細 胞們後續可以重新形成原始腫瘤或者其他器官的轉移瘤。

腫瘤幹細胞的發現，為人們理解腫瘤的生物學行為提供了更多的理論空間。但是，有關腫瘤幹細胞的研究尚處於起步階段，還有許多問題。科學家們通過把腫瘤幹細胞表面的特異性蛋白作為標記物把它們從實體瘤中分離出來，然而研究證明，並非所有能形成腫瘤的細胞表面都具有這些標記物，而其他構成實體瘤大部分的腫瘤細胞也時時存在這些標記物。美國馬里蘭州約翰?霍普金斯大學的腫瘤學家、腫瘤幹細胞研究者William Matsui指出，如果過於依賴這些標記物，我們肯定會被愚弄。

基於腫瘤幹細胞的轉化醫學研究

腫瘤幹細胞不僅是腫瘤生物學家們熱衷的研究話題，也是美國國家癌症研究所和製藥公司的研究熱點。他們在20世紀末對靶向幹細胞活化信號通路的藥物開展了小規模的安全性試驗。這些靶通路的調控基因包括音蝟因子（Sonic hedgehog）和Notch家族的基因，它們和胚胎的形成發展有關。第一波臨床試驗已經結束，結果沒有達到預期、令人失望。Matsui指出，受試藥物常會引起嚴重的不良反應，主要原因是這些藥物同時損害了正常組織的幹細胞，例如一些能夠再生消化道內皮組織的幹細胞。在不良反應可控的情況下，大規模研究表明這些藥物對大多數的癌症都沒有明顯療效。

Hedgehog抑製劑已經有一種獲批上市：維莫德吉（vismodegib），但它只被批准用於治療最常見的皮膚癌——基底細胞癌，這種皮膚癌的所有惡性細胞中hedgehog信號通路都存在異常。目前還不清楚維莫德吉能否對為數不多的腫瘤幹細胞起作用。

雖然早期臨床試驗並不成功，但仍有化合物在臨床前的藥效學研究中顯示出了不一般的活性，開發者們將會繼續推進這些化合物的更大型臨床試驗的開展。OncoMed的聯合創始人，腫瘤幹細胞研究公司的顧問WiCha，統計了60項正在大學和公司進行的靶向腫瘤幹細胞的抗體或小分子化合物的研究。其中大部分研究設計的初衷是考察藥物安全性，同時附帶觀察療效。還有一些是II期臨床試驗，患者被隨機分為試驗藥物治療組、傳統藥物治療組和安慰劑組，通過這樣的試驗來判斷新化合物是否有效。

OncoMed的tarextumab是一個靶向Notch通路蛋白的單克隆抗體。2014年，OncoMed報道了tarextumab聯合兩個傳統化療藥物治療胰腺癌的試驗結果：經過8周到將近一年的治療，29名胰腺癌患者中83%患者的腫瘤處於穩定或縮小中。去年該公司進行了更大規模的tarextumab治療胰腺癌和肺癌的II期臨床試驗。Tarextumab和其他一些正在開發中的藥物似乎並不能直接殺死腫瘤幹細胞，而是促進腫瘤幹細胞分化成大量可以被化療藥物殺死的實體瘤細胞。

Verasterm公司的研發策略是篩選能夠抑制FAK酶活性的化合物，FAK酶的作用是促使腫瘤細胞之間的相互粘連及腫瘤幹細胞的存活。Weinberg相信，阻斷FAK酶能直接殺死腫瘤幹細胞，還能使腫瘤幹細胞和腫瘤細胞通過血液進行傳播、轉移變得困難。

該公司的第一個候選FAK酶抑製劑是一種家畜用抗生素，但未能在臨床取得成功。但另一個FAK抑製劑defactinib治療10名間皮瘤患者的結果顯示，藥物似乎可以清除部分攜帶特定幹細胞標記物的腫瘤細胞。在這項安全性試驗研究中，10例患者在手術摘除腫瘤之前接受將近2周的defactinib治療，結果沒有發現腫瘤繼續增長，且有2例患者的腫瘤甚至出現了縮小，其作用機理還在研究中。目前defactinib正在肺癌和間皮瘤患者中開展II期臨床試驗，這些患者對傳統化療藥物有反應，測試defactinib是否可以阻止腫瘤的複發。

WiCha的研究團隊報道稱，一家義大利公司Dompé原研的一種用於治療移植排斥反應的藥物reparixin，似乎可以通過拮抗一種受體來殺死腫瘤幹細胞。該受體僅存在於幹細胞表面，其他大量實體瘤細胞表面則不存在該受體，它可以結合炎症分子——細胞因子，從而在炎症反應中觸發腫瘤幹細胞的生長。一項安全性實驗結果顯示，reparixin對轉移性乳腺癌有效，根據該結果reparixin目前正在進行II期臨床試驗，乳腺癌確診患者在手術之前接受3周左右的reparixin治療，考察腫瘤幹細胞能否被reparixin清除。

一些不樂觀的新葯案例

哈佛大學腫瘤生物學家William Kaelin是著名的腫瘤幹細胞懷疑論者，他說，即使這些少量、特殊的細胞確實存在於實體瘤中，腫瘤細胞仍可以通過各種途徑耐受化療藥物。「如果能殺死腫瘤幹細胞，你的任務就完成了」這一言論是誤導，Wlliam提醒道。

即使臨床試驗得出了令人鼓舞的結果，也不能輕易下結論認為試驗藥物有效。因為許多臨床試驗中，靶向腫瘤幹細胞的藥物都是和聯合傳統化療一起進行的。要想得出真實的結果，應該單用一種腫瘤幹細胞殺傷藥物，斯坦福大學幹細胞生物學家Irving Weissman指出。如果腫瘤幹細胞真如支持者們所預想的一樣存在，那麼清除它們就能最終消滅整個腫瘤，因為大量的實體瘤細胞不可能無限分裂，最終它們都會死亡，Weissman解釋道。

美國貝勒醫學院的發育生物學家Michael Lewis說，只給予患者一種作用於腫瘤幹細胞的藥物是不切實際的，因為單一藥物起效非常慢，可能需要數周或幾個月的時間才能徹底消滅腫瘤。單一藥物起效慢可能是早期臨床試驗失敗的原因。而且，Weinberg以及其他實驗室的研究發現，普通的腫瘤細胞也可能變成腫瘤幹細胞。如果這種轉化真的存在，那麼傳統化療藥物也有助於殺死腫瘤幹細胞，區分開幹細胞殺傷藥物和傳統化療藥物的作用就更加困難了。

降低腫瘤中幹細胞的比例是新葯有效性的一個指標。但是檢測腫瘤幹細胞的比例並非易事，需要進行一系列的腫瘤組織活檢來檢測細胞比例的變化，這需要腫瘤學家的協作、需要患者同意進行侵入性操作，還需要合適的儲存及運輸腫瘤樣本的方法。

在組織活檢中如何來定量腫瘤幹細胞是另一個難題。僅僅根據幹細胞表面特殊標記物（例如表面蛋白）來確定幹細胞數量在很多情況下並不適用。判斷是否幹細胞的金標準是，將疑似的腫瘤幹細胞以多種劑量注射入免疫缺陷小鼠體內，觀察在小鼠體內是否能成瘤。但這種實驗需要多組小鼠，每組至少6隻小鼠。加拿大麥克馬斯特大學的幹細胞研究員Mick Bhatia說，「成瘤試驗不僅周期長，而且研究費用很高。」

Verasterm的首席醫學顧問Joanna Horobin說，出於務實的考慮，公司在臨床試驗中不會試圖用一系列的測試來檢測腫瘤幹細胞，他們採取的方法是「回答不同研究中的不同問題，然後將這些答案綜合起來」。舉個例子，在一項間皮瘤研究中，單用化學治療後患者餘下的腫瘤細胞中腫瘤幹細胞的比例增加了，據此可以推測這些細胞可能是導致耐藥性的 「罪魁」。另一項Verasterm的研究顯示，在手術之前接受一種藥物的短期治療後，間皮瘤患者的腫瘤幹細胞減少了，Horobin指出，「是時候開始相關研究了」。

OncoMed腫瘤生物學部的高級副總裁Timothy Hoey指出，他們的確有一些患者樣品的分析數據提示他們所開發的藥物可以作用於腫瘤幹細胞。但OncoMed主要根據基因標記表達的檢測結果來確定實體瘤中幹細胞的比例。用這種方法來檢測腫瘤幹細胞比例在給葯前後的變化可以使臨床前和臨床研究連接起來。但迄今為止基因標記的結果仍未被公開，亟需發表在研究型雜誌上，「我認為這非常重要」，Hoey說。

如何檢測實體瘤釋放到血液中的細胞的方法還有待開發。Wicha的研究團隊正在和密歇根大學的工程師和基因組學專家緊密合作，開發能可靠識別循環細胞中幹細胞樣細胞的檢測方法。

目前為止，癌症患者、研究者、醫生以及公司的投資者，正焦急等待著臨床試驗的大量數據。對患者而言，這些結果可能將給其治療帶來希望。但是，對於腫瘤幹細胞是否真實存在的爭論者，這些數據或許並不能給予研究者們最終的結論。克利夫蘭醫學中心的腦癌幹細胞研究者Jeremy Rich說，「即使大量研究都取得了成功，雖然我並不相信會成功，我仍然不認為關於腫瘤幹細胞的答案非黑即白。」

參考文獻：Science 2015;347:226-229

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