中科院團隊升級人類血管！創造遺傳增強的血管細胞能抗衰老、癌變

1 月 18 日，Cell Stem Cell 雜誌發表了中科院生物物理研究所劉光慧團隊一項重磅成果，通過靶向編輯單個長壽基因 FOXO3，得到了能抵抗細胞衰老和癌變的人類血管細胞，有望被用於血管退行性疾病的治療。

這些遺傳增強的人類血管細胞，有著更強的自我更新、抵抗氧化損傷、延緩細胞衰老及抵抗癌變等能力。

圖 | 劉光慧團隊最新發表的研究成果（來源：Cell Stem Cell）

「我們的研究從概念上證明了利用基因編輯策略獲得優質安全的人類血管細胞的可行性。未來，這種策略可能會被應用於治療動脈粥樣硬化、心肌梗死、缺血性中風、糖尿病足、視網膜血管病變，以及其他血管損傷性疾病。」劉光慧說。

基因編輯 幹細胞技術

胚胎幹細胞研究一直是一個頗具爭議的領域，支持者認為這項研究有助於根治很多疑難雜症，因為胚胎幹細胞可以分化成多種功能性細胞；而反對者則認為，進行胚胎幹細胞研究就必須破壞胚胎，而胚胎是人尚未成形時在子宮的生命形式，具有極大的倫理和安全問題。

但想通過幹細胞實現疾病治療的技術，所面臨的障礙和困難還遠不是倫理問題這麼簡單。一方面，將體外培養的幹細胞注入人體，是否能夠在體內存活？是否能實現預期治療效果？是否會引起其它未知風險？這些都是難以掌控的事情。

有研究就發現，幹細胞很可能因為基因組不穩定而突變成腫瘤細胞，在細胞治療中形成安全隱患。目前在一些非法開展幹細胞注射治療的案例中，也常常發生血液感染甚至更嚴重機體障礙。

而對於幹細胞治療的安全性、有效性問題，近些年取得突破發展的基因編輯技術，或許能夠提供解決思路。

在這項最新研究中，來自中國科學院生物物理研究所劉光慧研究組、北京大學湯富酬研究組和中國科學院動物研究所曲靜研究組聯合攻關，利用第三代腺病毒載體 HDAdV 介導的基因編輯技術，置換了人類幹細胞中 FOXO3 基因第 3 號外顯子中兩個單核苷酸，實現了抑制細胞中 FOXO3 蛋白的磷酸化和降解，促進了 FOXO3 在細胞核內的聚集，該基因的轉錄活性得到提高。

圖 | 對 FOXO3 基因的編輯（來源：Cell Stem Cell）

之後研究人員又將基因編輯過的幹細胞分化成血管內皮細胞（血管內膜）、血管平滑肌細胞（血管中膜）和間質細胞（血管外膜）。

FOXO3 被認為是一種重要的人類長壽基因，內源激活的 FOXO3 通過拮抗 CSRP1 基因表達介導對血管細胞衰老的抵抗作用。此外，FOXO3 的異常表達，可能與腫瘤的發生密切相關，在癌症中經常觀察到 FOXO3 基因表達的下調，因此 FOXO3 也被稱為腫瘤抑制因子。

為了驗證基因改造的幹細胞功能，研究人員在小鼠腿部大動脈血管處人為結紮，如此一來小鼠向腿部輸送血液的血管就被封住了，然後研究人員將遺傳增強的血管細胞注射到腿部，以觀察受損血管的再生能力。

結果發現，與對照組中那些未經過遺傳增強的血管細胞相比，遺傳增強的血管細胞有著更強的自我更新、抵抗氧化損傷及延緩細胞衰老等能力，可高效促進受損血管再生，迅速恢復缺血部位血流。

此外，研究人員還向遺傳增強的血管細胞導入一些致癌基因，結果發現這些血管細胞可以有效抵抗癌基因誘導的細胞惡性轉化。也就是說這些經過基因改造的血管細胞，具有抵抗發生癌變的能力，也就大大降低了利用這些細胞進行治療的安全隱患。

血管保護與再生

人體循環系統由心臟、血管和調節血液循環的神經體液組織構成，因此循環系統疾病也稱為心血管病，包括上述所有組織器官的疾病，其中以心臟病最為多見。

而幾乎所有的心血管疾病最終都會導致心力衰竭的發生。心肌梗死、心肌病、血流動力學負荷過重、炎症等任何原因引起的心肌損傷，均可造成心肌結構和功能的變化，最後導致心力衰竭的發生和發展。

眾所周知，成年心肌細胞作為終末分化的細胞，不具備再生能力，一旦損傷便意味著永久喪失。這也便造成了心肌梗死、心力衰竭等各種心臟疾病，往往最終不可避免地，以心力衰竭作為最終歸宿。

在心血管領域的治療中，包括藥物、放支架、冠脈搭橋等幾乎所有臨床治療手段，都不能扭轉心力衰竭的進展，只是在一定程度上延緩病情。

面對這一不可逆的過程，血管再生治療就成為了一種有希望的心血管疾病根本療法。

圖 | 幹細胞分化成血管細胞（來源：Cell Stem Cell）

簡單來說，血管再生治療就是給心臟等特定部位注入構成血管的基礎細胞，使其生成新的血管，以改善缺血部位的血液灌注。

儘管幹細胞血管再生臨床應用還有很長的道路，但目前已經成為治療缺血性心臟病的熱門話題。目前對於血管再生治療尚需解決的主要問題包括，獲得理想的特異幹細胞，以及這些細胞在體內增值過程中的安全有效調控，比如癌變或者增值過多加重動脈硬化等問題。

幹細胞治療的潛力

近 20 年前，當科學家首次從人類胚胎上採集幹細胞時，堅信潛力巨大的幹細胞將很快用於治療糖尿病、心臟病、中風和許多其他疾病。但轉眼 20 年過去了，這其間的曲折遠比科學家當初想像得要多。

幹細胞（Stem Cell）是一種未充分分化，尚不成熟的細胞，具有再生各種組織器官和人體的潛在功能。

而胚胎幹細胞是從早期胚胎或原始性腺中分離出來的一類細胞，它具有體外培養無限增殖、自我更新和多向分化的特性。無論在體外還是體內環境，胚胎幹細胞都能被誘導分化為機體幾乎所有的細胞類型。

2006 年，京都大學的山中伸彌（Shinya Yamanaka）教授及其研究團隊，通過誘導小鼠胚胎成纖維細胞和成年小鼠尾部末端成纖維細胞產生了 iPSC。山中伸彌也憑此獲得了 2012 年諾貝爾生理學或醫學獎。

圖 | 獲得 2012 年諾貝爾獎的山中伸彌（來源：ucsf.edu）

iPSC 全稱誘導多功能幹細胞，是通過人工誘導非多能性細胞表達某種特定基因，從而得到的具有胚胎幹細胞全能分化的幹細胞。

2007 年美國威斯康星大學麥迪遜分校一個研究小組向人類皮膚細胞導入 4 個基因後，成功將其誘導為人類 iPSC。

利用人體其他細胞製成類似胚胎幹細胞的幹細胞，不僅避免了倫理爭議與法律難題，而且由於 iPSC 是從病人自己的體細胞培養得到的，因此 iPSCs 治療將不會引發免疫反應。

iPsc 的誕生，給整個再生醫學前景帶來了無窮的想像，基於幹細胞技術的臨床試驗也如雨後春筍般出現。

雖然 iPSC 的誕生具有諸多優點，且在理論上具有胚胎幹細胞的全能分化特性，但其在動物身上使用仍存在一定的風險，比如，這種細胞在導入動物體內後存在致瘤風險。

而目前醫療界的共識是，幹細胞治療最大風險在於細胞的變異可能會失去控制，最終導致各種類型的腫瘤，尤其是異體幹細胞治療。也就是說，哪怕是一個最簡單的幹細胞美容整形，也可能蘊含著小概率的引發腫瘤的風險。

但無論如何，幹細胞治療技術已經成為顛覆性醫療的主力軍之一。

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