逆轉中，科學家發現了一種能夠在癌症開始前阻止癌症的細胞過程

就像當我們系鞋帶時，塑料頭保護鞋帶的末端，防止鞋帶磨損一樣，被稱為端粒的分子頭保護染色體的末端，當細胞不斷分裂和複製DNA時，防止它們融合。但是，雖然失去塑料頭可能會導致鞋帶凌亂，端粒的丟失可能會導致癌症。

索爾克研究所研究端粒與癌症關係的科學家們有了一個驚人的發現:一種被稱為自噬的細胞循環過程——通常被認為是一種生存機制——實際上促進了細胞的死亡，從而阻止了癌症的發生。

這項研究發表在2019年1月23日的《自然》雜誌上，它揭示了自噬是一種全新的腫瘤抑制途徑，並表明，在抑制癌症的過程中阻斷這一過程的治療可能會在早期無意中促進這一過程。

「這些結果完全出乎意料，」索爾克分子和細胞生物學實驗室教授、論文的第一作者簡?卡爾塞德(Jan Karlseder)表示。「有許多檢查點可以防止細胞分裂失控並發生癌變，但我們並不認為自噬是其中之一。」

每當細胞複製DNA進行分裂和生長時，它們的端粒就會變短。一旦端粒變得如此之短以至於不能再有效地保護染色體，細胞就會得到停止永久分裂的信號。但偶爾，由於致癌病毒或其他因素，細胞得不到信息並繼續分裂。端粒過短或缺失是非常危險的，細胞會進入一種被稱為危機的狀態，在這種狀態下，未受保護的染色體會融合併變得功能紊亂——這是某些癌症的標誌。

Karlseder的團隊想要更好地理解危機——因為危機常常導致廣泛的細胞死亡，阻止癌前細胞繼續發展成成熟的癌症，也因為這種有益的細胞死亡背後的機制尚不清楚。

「許多研究人員認為，危機中的細胞死亡是通過細胞凋亡發生的，凋亡和自噬是兩種程序性細胞死亡類型之一，」卡爾塞德實驗室博士後、論文第一作者喬·納蘇爾(Joe Nassour)說。「但沒有人做實驗來證明這是否屬實。」

為了研究危機和通常隨之而來的細胞死亡，Karlseder和Nassour使用健康的人類細胞進行了一系列的實驗，他們將正常生長的細胞與他們被迫進入危機的細胞進行了比較。通過禁用各種限制生長的基因(也被稱為腫瘤抑制基因)，他們的研究小組使細胞能夠隨意複製，在此過程中，他們的端粒變得越來越短。

為了了解哪種類型的細胞死亡是危機中主要死亡的原因，他們檢查了細胞凋亡和自噬的形態學和生物化學標記。雖然這兩種機制都導致正常生長的細胞中有少量細胞死亡，但自噬是危機組細胞死亡的主要機制，在危機組中有更多的細胞死亡。

研究人員隨後探究了當他們阻止危機細胞中的自噬時會發生什麼。結果是驚人的:沒有通過自噬阻止細胞死亡，細胞就會不知疲倦地複製。此外，當研究小組觀察這些細胞的染色體時，它們被融合併變形，表明癌細胞中所見的那種嚴重的DNA損傷正在發生，並揭示自噬是早期重要的抑癌機制。

最後，研究小組測試了當他們在正常細胞中誘導特定類型的DNA損傷時會發生什麼，這些損傷要麼是染色體的末端(通過端粒丟失)，要麼是中間區域。端粒丟失的細胞激活自噬，DNA損傷其他染色體區域的細胞激活凋亡。這表明，細胞凋亡並不是由於DNA損傷而破壞癌前期細胞的唯一機制，端粒與自噬之間存在直接的交叉作用。

這項研究揭示，自噬並不是一種促進癌細胞不受控制地生長的機制(通過吞噬其他細胞來回收原材料)，而是一種防止癌細胞生長的保護機制。如果沒有自噬，細胞就會失去其他的安全措施，比如抑制腫瘤的基因，就會進入生長不受控制、DNA破壞猖獗的危機狀態——而且往往是癌症。(正如索爾克大學(Salk)教授魯本·肖(Reuben Shaw) 2015年的一項研究所發現的，一旦癌症開始，阻斷自噬可能仍然是「餓死」腫瘤的有效策略。肖教授是這篇論文的合著者之一。)

卡爾塞德是唐納德和達琳·希利夫婦的主席，他補充說:「這項工作令人興奮，因為它代表了許多全新的發現。我們不知道細胞有可能在危機中存活;我們不知道自噬與危機中的細胞死亡有關;我們當然不知道自噬如何阻止遺傳損傷的積累。這開闢了我們渴望追求的一個全新的研究領域。

下一步，研究人員計劃更深入地研究細胞死亡途徑中的分裂，即染色體末端(端粒)受損導致自噬，而染色體其他部分受損導致細胞凋亡。

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