肺癌：我與靶向葯不得不說的「世仇」

轉載自：上海細胞治療工程技術研究中心

作者：細胞中心白澤

我是肺癌，曾經我也是肺。

我能使中國每年新增六十萬例肺癌新病例，使五十萬人死在我的手下。

回首我這一路走來，並非一帆風順。隨著我隊伍的不斷壯大，人類科學家們研究出了不少治療手段來專門打壓制裁我。在我與人類的戰爭經歷了冷兵器時代——手術治療、熱兵器時代——放療、生化武器時代——化療後，迎來了生物導彈時代——靶向治療。

在目睹了我在放化療後野火燒不盡，春風吹又生的複發趨勢以及殺敵一千，自損八百的副作用後，科學家們發誓一定要找到一種療效可靠且毒副作用小的治療將我繩之以法。

在潛心研究了我的癌症發展之路後，他們竟然發現了我轉變成肺癌的秘密——基因突變。

由於我體內控制細胞生長的基因發生了突變，讓我能夠不受控制的自由生長，最變身成人盡皆知的「肺癌」，且不斷地膨脹，轉移，最終霸佔整個人體。

因此，他們決定從根源上扼殺我，通過手術、穿刺或者通過胸水和血液抓取我的一小部分組織，發現了我們肺癌家族中突變的基因。再針對我們身上不同的突變基因應用相對應的藥物，也就是我說的生物導彈，靶向葯。

這些生物導彈一旦進入人體內，就像裝了GPS一樣徑直衝到我面前，讓我沒有辦法繼續愉快的無限繁殖下去，最終走上消亡的道路。

目前為止我身上已經被發現了EGFR、ALK、ROS1、c-MET等多種突變，我的威力也慢慢變得越來越小。

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靶向EGFR：關掉我的「生長開關」

EGFR是我體內非常重要的一個基因，它控制的蛋白「表皮生長因子受體」決定著我體內各個細胞的生長。當我還是個健康的肺時，EGFR作為我的「生長開關」，嚴格遵守著自己的工作職責，時刻監視著我的生長，哪怕我多長出一個細胞都不行。

但我通過電離輻射等致癌物質誘惑了它，使它轉身成為了突變的EGFR，對我的生長監控也睜一隻眼閉一隻眼，放任我盡情的自由生長。

據我統計，在中國，約有30%的肺癌都由於成功賄賂了EGFR突變從而成肺轉變成了肺癌。

而且我發現，女性中的EGFR比男性的更容易賄賂，中青年中的EGFR比老年人更容易賄賂。更重要的是，不吸煙的人中的EGFR比吸煙的人更好賄賂，這樣即使不靠香煙，我也能壯大自己的隊伍。

發現了這個秘密的科學家們，接二連三的研發出了Gefitinib（吉非替尼）、Erlotinib（厄洛替尼）、Osimertinib（奧希替尼）等靶向藥物，一下子削弱了我僅三分之一的戰力！

更可惡的是，即使我逃到了大腦中，想要暫避風頭，靶向葯Erlotinib（厄洛替尼）和Osimertinib（奧希替尼）也能透過血腦屏障，消除掉轉移到腦內的小分隊。

臨床數據顯示，厄洛替尼對於肺癌腦轉移的患者，腦內無進展生存期可達10.13個月，中位生存期為18.9個月。而奧希替尼也能帶來8.5個月的無進展生存期，相比化療的4.2個月，翻了一倍多不止。

2

靶向ALK：阻礙快速生長的「程咬金」

如果說，EGFR是我肺癌中的第一大突變，那ALK融合基因突變便穩坐第二把交椅。在我，甚至是人體還是一個受精卵時，ALK基因就開始忙活起來了。

當受精卵生長了3-8周成為胚胎時，ALK基因就在腦和外周神經系統中忙著幫助神經細胞的不斷增殖和成長發育，直到神經細胞長大成人，逐漸成熟。

這時ALK基因也就功成身退，完成了自己的使命，進入到休眠狀態。

但，人生這麼長，怎麼能這麼早就退場了呢？

我悄悄的喚醒了體內的ALK基因，讓它為我成為肺癌的路上助上一臂之力。

突變的ALK融合基因就彷彿為我加上了一個馬力十足的推進器，時刻為我傳遞著生長信號，持續推動著我體內癌細胞的快速生長。

據我了解，有了ALK基因的幫助，我又新增了3%-8%的肺癌患者，而在不吸煙的人群中更是新增了10~15%的新肺癌患者。

當然這些秘密也都沒有逃過研究人員的法眼，他們對此研發出了Crizotinib（克唑替尼）、Ceritinib（色瑞替尼）、Alectinib（艾樂替尼）、Brigatinib（布加替尼）等靶向葯。

臨床數據顯示，針對ALK基因突變的患者，使用靶向葯克唑替尼可是中位無進展生存期達到9.7個月。

和靶向EGFR基因一樣，即使是我逃到了腦內，艾樂替尼和克唑替尼也會沖入大腦與我決一死戰。

3

一網打盡

隨著左膀右臂：EGFR突變基因和ALK突變基因的落網，我一下子元氣大傷。要知道，在中國，EGFR突變和ALK突變就佔了所有肺腺癌患者中的一半以上。

但是屋漏偏逢連夜雨，在這種舉步艱難的情況下，我手下的ROS1融合突變基因、c-MET擴增基因、BRAF突變基因和VEGF/VEGFR-2突變基因也都相繼入獄，真真是把我逼到了絕境上。

4

導彈升級：一二三代靶向葯

狗急了還會跳牆，把我肺癌逼急了，我就——耐葯！

跟人類作戰這麼久，我也算是摸清了他們的規律。當他們使用靶向EGFR用藥時，我就進行ALK基因突變，當他們靶向ALK時，我就產生ROS1突變。換著花樣的突變，讓科學家們摸不著頭腦，這下，奈何不了我吧。

但是沒想的是，當我對第一代靶向葯耐葯時，研究人員隨即推出了第二代靶向葯，而當我再次耐葯時，他們又推出了第三代靶向葯，打的我措手不及。

臨床研究顯示，對第一代靶向ALK耐葯的患者，使用二代靶向ALK藥物，色瑞替尼能夠讓50~60%的患者腫瘤再次出現縮小。

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