《科學》子刊：牙周炎細菌導致阿爾茨海默病實錘！科學家發現導致牙周炎的細菌能輕易侵入大腦，分泌有害蛋白誘發AD丨科學大發現

2018年以來，科學界最大的亮點可能就是阿爾茨海默病（AD）的感染致病理論了。

今天，伊坎西奈山醫學院的Stephen Dominy博士領導的團隊證又發現，引起牙周炎的細菌——牙齦卟啉菌，同樣會導致AD。這些研究都指向同一個方向——病原體感染，可能才是導致AD的真正元兇！

在這個研究中，Stephen團隊先是在AD患者的大腦中檢測到了牙齦卟啉菌的存在，又通過小鼠實驗證實牙齦卟啉菌進入大腦後釋放的一種分泌蛋白才是導致AD的關鍵。隨後，他們在人體中還發現抑制該蛋白能夠起到治療AD的作用。此外，該團隊還證實，β-澱粉樣蛋白具有抗細菌感染的作用。

這個研究可能指導我們透過表象（tau蛋白和β-澱粉樣蛋白沉積等），找到AD真正的病因，進而找到治療AD的辦法。相關論文發表在著名學術期刊Science Advance上[1]。

Stephen Dominy博士

這些年來，學界對AD研究的重點一直是tau蛋白和β-澱粉樣蛋白沉積等，但是針對這些蛋白的藥物的臨床試驗卻幾度碰壁。這也讓相關領域一直被悲觀的情緒所籠罩。

不過，也一直有科學家在迷茫曠野中尋找新的出路。

除了tau蛋白和β-澱粉樣蛋白沉積這些典型的特徵外，AD病人還會表現出神經炎症，這和病原體感染的癥狀很像[2]。所以，也有人懷疑感染才是AD的病因，但卻找不到切實可靠的證據。

Stephen Dominy博士在上世紀90年代時，曾在加州大學舊金山分校治療HIV攜帶者。當時，他發現一些因HIV導致認知障礙的患者，在接受抗病毒藥物治療後，認知能力恢復了。這讓他對AD感染理論產生了強烈的興趣[3]。

早有證據表明，牙齒脫落、牙周疾病和AD有很深的聯繫。而牙齦卟啉菌也被認為是β-澱粉樣蛋白沉積、痴呆、AD的高危風險因素。一項前瞻性觀察研究顯示，相比對照組，有慢性牙周炎的患者在6個月內認知能力有明顯下降[4-9]。

並且，科學家還發現牙齦卟啉菌可以在冠狀動脈、胎盤及肝臟中定植[1]。而牙齦卟啉菌在人體內橫行無忌的原因之一，就是它能分泌一種牙齦蛋白酶。這個牙齦蛋白酶具有幫助細菌定植，壓制宿主免疫系統，以及破壞組織等多種作用，並對很多細胞具有毒性[10]。

牙齦卟啉菌

鑒於牙齦卟啉菌與AD有如此緊密的聯繫，Stephen博士和合作者開辦了一家公司，研究對AD的治療。他將目標鎖定在牙齦卟啉菌身上，並在AD死者大腦中尋找牙齦卟啉菌[3]。

研究人員先是檢測了AD死者的大腦樣本，發現所有的樣本中都有牙齦卟啉菌。隨後，他們又檢測了具有輕度至中度認知障礙的疑似AD患者的腦脊液，同樣也發現大部分患者的大腦中都有牙齦卟啉菌感染。這說明牙齦卟啉菌確實能進入大腦，並在大腦中定植。

前面我們提到過，牙齦蛋白酶是牙齦卟啉菌的毒性因子。科學家猜測，如果牙齦卟啉菌是AD的病因的話，那麼其分泌牙齦蛋白酶可能會損傷神經。

實驗結果證明確實如此。研究人員一共檢測了50份AD死者的大腦樣本，發現在超過90%的樣本中都有牙齦蛋白酶的存在。這個蛋白遍及神經元、星形膠質細胞、受損的海馬體以及大腦皮層，並且還發現其與tau蛋白和β-澱粉樣蛋白沉積的位置重疊。

牙齦蛋白酶與tau蛋白和β-澱粉樣蛋白沉積

隨後，研究者在體外證明牙齦蛋白酶具有將tau蛋白切成碎片的功能。這說明，AD患者大腦中出現的tau蛋白纏結很可能就是牙齦蛋白酶引起的！牙齦卟啉菌引起AD的嫌疑極大。

那牙齦卟啉菌到底會不會引起AD呢？

研究人員通過動物實驗進行了驗證。他們讓小鼠口腔感染牙齦卟啉菌，發現6周後，所有小鼠的大腦中都感染了牙齦卟啉菌，並且引發了β-澱粉樣蛋白沉積。有意思的是，他們發現這些β-澱粉樣蛋白具有抑制牙齦卟啉菌的作用，印證了之前β-澱粉樣蛋白是抗菌鬥士的研究。

前面提到過，牙齦蛋白酶可能是造成神經損傷的關鍵因素，若牙齦卟啉菌不能表達這個蛋白會怎樣呢？研究人員將牙齦卟啉菌的牙齦蛋白酶編碼基因敲除，然後用突變菌感染小鼠口腔，發現小鼠大腦內的病原菌明顯降低，而β-澱粉樣蛋白沉積也大幅減少。這說明牙齦蛋白酶對於牙齦卟啉菌引起AD是至關重要的。

而這還說明一個問題，那就是可以通過抑制牙齦蛋白酶來治療AD！（廣譜抗生素無法根除牙齦卟啉菌，且可能導致抗性）

Stephen團隊找到了一種專門抑制牙齦蛋白酶的小分子抑製劑。將這個抑製劑給被感染的小鼠口服後，確實能起到保護小鼠大腦神經元，抑制細菌生長以及降低β-澱粉樣蛋白沉積的作用。

抑制牙齦蛋白酶可以保護海馬體神經元

這是繼皰疹病毒後，又一種病原體被明確證實會引發AD。同時，研究者們又一次驗證了β-澱粉樣蛋白的抗感染功能。越來越多地證據表明，AD可能是病原體感染引發的，而之前人們所關注的蛋白沉積可能僅僅是感染的結果。這或許能指導我們破除迷霧，找到AD的源頭，徹底解決這個威脅著數千萬人健康的疾病。

牙齦卟啉菌可能不是導致AD的唯一原因，但從研究者們提供的數據來看，可能也佔據了相當的比例。因而，這個研究對於治療AD有重要意義。

研究中所用到的小分子抑製劑COR388，在初步的臨床研究中，有9名AD患者的認知得到改善。研究者表示，他們對這個結果感到鼓舞，後面將會組織臨床Ⅱ/Ⅲ期試驗[11]。讓我們期待Stephen博士的好消息。

所以，出於降低AD風險的考慮，大家也要勤刷牙、洗牙，保持口腔健康哦~

編輯神叨叨

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參考資料：

[1] Stephen S. Dominy et al. Porphyromonas gingivalis in Alzheimer』s disease brains: Evidence for disease causation and treatment with small-molecule inhibitors. 2019; 5 : eaau3333 DOI: 10.1126/sciadv.aau3333

[2] T. Wyss-Coray, J. Rogers, Inflammation in Alzheimer disease—A brief review of the basic science and clinical literature. Cold Spring Harb. Perspect. (2012) Med. 2, a006346

[3]https://www.sciencemag.org/news/2019/01/gum-disease-causing-bacteria-could-spur-alzheimer-s

[4]E. K. Kaye, A. Valencia, N. Baba, A. Spiro III, T. Dietrich, R. I. Garcia, Tooth loss and periodontal disease predict poor cognitive function in older men. J. Am. Geriatr. Soc. 58,713–718 (2010).

[5] M. Gatz, J. A. Mortimer, L. Fratiglioni, B. Johansson, S. Berg, C. A. Reynolds, N. L. Pedersen, Potentially modifiable risk factors for dementia in identical twins. Alzheimers Dement. 2, 110–117 (2006).

[6] P. S. Stein, M. Desrosiers, S. J. Donegan, J. F. Yepes, R. J. Kryscio, Tooth loss, dementia and neuropathology in the Nun study. J. Am. Dent. Assoc. 138, 1314–1322; quiz 1381–2 (2007).

[7] A. R. Kamer, E. Pirraglia, W. Tsui, H. Rusinek, S. Vallabhajosula, L. Mosconi, L. Yi, P. McHugh, R. G. Craig, S. Svetcov, R. Linker, C. Shi, L. Glodzik, S. Williams, P. Corby, D. Saxena, M. J. de Leon, Periodontal disease associates with higher brain amyloid load in normal elderly. Neurobiol. Aging 36, 627–633 (2015).

[8] J. M. Noble, L. N. Borrell, P. N. Papapanou, M. S. V. Elkind, N. Scarmeas, C. B. Wright, Periodontitis is associated with cognitive impairment among older adults: Analysis of NHANES-III. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 80, 1206–1211 (2009).

[9] M. Ide, M. Harris, A. Stevens, R. Sussams, V. Hopkins, D. Culliford, J. Fuller, P. Ibbett, R. Raybould, R. Thomas, U. Puenter, J. Teeling, V. H. Perry, C. Holmes, Periodontitis and cognitive decline in Alzheimer』s disease. PLOS ONE 11, e0151081 (2016).

[10] M. J. Gui, S. G. Dashper, N. Slakeski, Y.-Y. Chen, E. C. Reynolds, Spheres of influence: Porphyromonas gingivalis outer membrane vesicles. Mol. Oral Microbiol. 31, 365–378 (2016).

[11]https://debuglies.com/2019/01/24/porphyromonas-gingivalis-bacterial-pathogen-may-contribute-to-alzheimers-disease/

本文作者 | 低溫藝術家

「刷牙是件很簡單的事，就不要偷懶了~」

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