改寫認知！Nature：細胞「自噬」竟是抑癌新途徑

https://doi.org/10.1038/s41586-019-0885-0

1月23日，《Nature》期刊發表一篇題為「Autophagic cell death restricts chromosomal instability during replicative crisis」的文章，揭示了一種全新的抑癌途徑——細胞自噬（autophagy）。

科學家們認為，這將是一種完全新穎的腫瘤抑制途徑。而且，靶向自噬過程，可以在癌變發生之前就及時阻止。

究其細節，這一阻止癌症發生過程與端粒缺失有關聯。

首先，我們先來溫習兩個概念：

第一，什麼是細胞自噬

參考維基百科，這是一個「自己吃自己」的過程，是細胞維持物質周轉的重要機制。

當細胞內出現衰老的蛋白質、損壞的細胞器等廢棄物時，自噬囊泡會將它們包裹並送至溶酶體中進行降解並得以循環利用，從而確保細胞本身的代謝需求和某些細胞器的更新。總而言之，這是細胞的一種生存機制。

細胞自噬過程

第二，什麼是端粒

端粒是位於染色體末端的一小段DNA-蛋白質複合體。

作為染色體的「帽子」，端粒負責保護染色體完整、調控細胞分裂周期。它被稱為「生命時鐘」，其長度與壽命、疾病息息相關。

細胞分裂時，DNA會複製，端粒也會隨之縮短一點。一旦端粒短到無法有效保護染色體，細胞就會得到了一個「停止分裂」的信號。但是也有特殊時候，比如病毒或者其他因素，細胞無法接收到這一信號，就會一直分裂下去。這會導致端粒進一步縮短，從而促使細胞進入一種「危機」（crisis）的狀態。

這種狀態下，端粒已然無法保護染色體，後者會融合、功能失調（這是一些癌症的標誌）。

也就是說，端粒的缺失，可能會導致癌症。

意外的發現

Salk研究所的科學家們正是在研究「端粒與癌症之間關聯」的過程中有了這一意外的發現——細胞自噬竟然會促進細胞死亡，從而阻止癌症的發生。

最初，研究團隊是希望了解細胞「危機」，因為它往往會導致細胞廣泛死亡，從而阻止癌前細胞繼續惡化。

是什麼阻止了這一危機（引發細胞死亡）？「不少學者認為，危機狀態下的細胞死亡源於細胞凋亡機制，但是並沒有人證實過這一推測。」 Salk研究所Jan Karlseder教授實驗室的博士後、文章一作Joe Nassour解釋道。

為了找到答案，他們以健康的人類細胞為模型，將其分成兩組，一組正常生長，一組誘導進入「危機」狀態，並對兩組細胞進行了比較和分析。

結果出乎他們的意料：細胞自噬引發了危機細胞的死亡！

如果自噬不阻止，細胞則不會死亡，相反，它們會不知疲倦地複製下去（即會進入危機狀態，最終引發癌症）。

左圖：正常的23對染色體。右圖：當自噬反應受到抑制，染色體會發生變異（包括結構、數目），這是癌變的標誌。（圖片來源：Salk Institute）

這些結果表明，端粒缺失會激活細胞自噬。而且，自噬實際上是一種抑制癌前病變的保障機制。

這意味著， 細胞凋亡不是促使癌前細胞（源於DNA損傷）死亡的唯一機制，細胞自噬同樣可以抑制癌變（源於端粒缺失）。

而且，即便癌症已經發生，抑制自噬可能會讓癌細胞「挨餓」，從而有效對抗癌症。這一成果，章通訊作者Reuben Shaw教授在2015年就已經發現。

「這些結果讓人驚訝。」 Jan Karlseder教授表示，「我們已經發現了很多免疫抑製劑檢查點（例如PD-1/L1），但是並沒有想到自噬會是其中之一。」

責編：探索君

End

參考資料：1）In surprising reversal, scientists find a cellular process that stops cancer before it starts

2）Autophagic cell death restricts chromosomal instability during replicative crisis

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