基因編輯技術是如何工作的？

2018年11月26日，來自中國深圳的一組學者向外界公布，一對名為露露和娜娜的基因編輯嬰兒於11月在中國健康誕生。她們的基因已經過人為修飾，能夠天然抵抗艾滋病。露露和娜娜是世界首例基因編輯嬰兒。

據了解，領導這一試驗的學者是來自南方科技大學學者賀建奎。此前，他們在招募一些夫婦，希望通過針對他們的孩子CCR5這個靶點進行基因編輯，從而讓這些夫婦的後代能夠抵抗HIV、天花以及霍亂等疾病。

什麼是基因編輯？

具體來說，就是生物學家利用基因編輯技術把DNA上有害的基因剪除，或者用好的基因替換，或者添上一個有特殊用途的基因。這樣就可以治療某些疾病，或者得到一些稀奇古怪的東西，比如發著熒光的線蟲，身上背著一隻耳朵的小鼠等等。

既然是編輯，還得有工具。我們文字編輯，過去用的工具是筆和紙，現在是電腦上的Word軟體；而生物學家編輯DNA，使用最多的則是一種叫CRISPR的基因編輯術。

細菌傳授給我們基因編輯術

說起這個強大而價廉的基因編輯術，還得感謝小小的細菌。它們是我們的老師。在生命進化史上，CRISPR是細菌和病毒進行鬥爭的免疫武器。簡單地說，病毒為了繁衍，把自己的基因整合到宿主細菌的DNA上，利用細菌複製自己的基因，而細菌為了將病毒的入侵基因清除，進化出CRISPR。利用它，細菌可以不動聲色地把病毒基因從自己的DNA上切除。

不過，人類學會CRISPR的基因編輯術，也才僅僅是6年前的事情。如今它已是分子生物學家手頭必備的工具。從改變老鼠皮毛的顏色，到設計不傳播瘧疾的蚊子和抗蟲害作物，再到修正鐮狀細胞性貧血等各類遺傳疾病等，無不留下它的身影。

但是目前，CRISPR的基因編輯術在人身上還是用得相當謹慎的。一般情況下是從人身上摘取一些細胞，編輯它們的DNA，然後將細胞放回人體，讓它們細胞分裂，壯大「隊伍」。例如，這種方法正被生物學家用來改造人的免疫細胞，使它們能識別和殺死癌細胞。

如何傳送編輯工具？

在體外編輯細胞，然後置回體內，這相對容易，但對於人體的大多數組織來說，摘取細胞就不容易，更遑論置回去了。所以，最好是能夠直接在體內編輯細胞，而不是取出來編輯。

但完成這項任務，最大的挑戰是如何將CRISPR編輯工具傳送到體內。CRISPR編輯術至少需要兩樣工具：一樣是切割DNA用的蛋白，另一樣是引導該蛋白到DNA切割點上的RNA片段。RNA片段上的鹼基序列是跟DNA上要切割的基因匹配的。一旦進入細胞內，RNA片段就會自動搜尋細胞DNA上與它匹配的鹼基序列，然後讓切割蛋白「下手」切割。但切割蛋白和RNA都比標準的藥物分子要大得多，容易被細胞膜擋在外面，很難把它們滲入細胞內。而且，通常也不能通過直接注射達到目的，因為它們會被免疫細胞攻擊，不能在血液中存活。

美國麻省英特利亞公司的研究人員想出一種辦法。他們把兩樣CRISPR工具包裹在脂肪顆粒里，然後注射到血液中。在一項動物實驗中，通過這種方式，他們成功地把CRISPR工具輸運到小鼠肝臟細胞內，讓一種導致罕見遺傳病的基因失效。

英特利亞公司還在研發一種治療乙型肝炎的方法。乙型肝炎在全世界範圍內約有2.5億感染人群，而且乙肝病毒很難清除，因為病毒的DNA可以逗留在肝細胞中，但CRISPR工具可以破壞乙肝病毒的DNA。

讓金納米顆粒和病毒傳送

把CRISPR工具運輸到肝臟還是相對比較容易的，因為注射到血液中的任何物質都能到達肝臟。美國加利福尼亞大學的科學家已經完成了一項更困難的壯舉：通過將攜帶CRISPR工具的金納米顆粒，不經過血液，直接注射到肌肉中，來治療小鼠的肌肉萎縮症。

肌肉萎縮症也是由基因缺陷引起的，霍金的漸凍症就是這種病。雖然注射進去的CRISPR工具僅能修復5%的肌肉細胞，但這足以增強小鼠的肌肉力量，而且重複注射可以提高修復細胞的比例。可惜霍金已經去世，如果他身上5%的肌肉細胞恢復正常，估計說話和動動滑鼠，是不會有問題的。

華盛頓大學的科學家甚至通過注射攜帶CRISPR工具的一種病毒來治療小鼠的肌肉營養不良。作為CRISPR工具之一的切割蛋白，可以通過這種病毒的DNA在體內合成，這樣就不必從外面輸送了。病毒進入人體有缺陷的細胞後，把自己的DNA嵌入細胞的DNA上，隨著細胞分裂，病毒的DNA也不斷被複制。

但是，用病毒遞送CRISPR工具存在很大的安全隱患。當病毒DNA插入人體細胞後，它在數周內會持續製造切割蛋白；切割蛋白太多，就增加了人體細胞DNA在不該切割的地方被切割的風險。

為了解決這個弊端，瑞士洛桑大學的科學家又開發出一種防止切割蛋白過剩的方法。他們能夠使製造切割蛋白的病毒基因在一段時間後失效。在一項動物實驗中，他們不僅成功剪除了小鼠身上導致亨廷頓病的基因，而且沒留下不良影響（如果切割蛋白過剩，會留下後遺症）。

更重要的是，他們成功地在動物大腦關鍵區，讓65%的腦細胞不受治療用的病毒的影響。因為要是大腦受影響，那副作用就太大了。

回到基因編輯嬰兒

雖然CRISPR治療目前主要還是在動物身上嘗試，但這個領域發展太快，在人們還沒準備好的時候，就已經應用到嬰兒身上了。賀建奎團隊這次所實施的基因手術，剪除的是CCR5基因。CCR5是一個負責免疫的基因，但它表達出來的蛋白質存在一個「漏洞」，這個漏洞會成為人體感染艾滋病的通道。

但自然界中有極少數人（主要是北歐人的後裔）的CCR5基因變異成了CCR5Δ32，導致CCR5蛋白質結構異常或者缺失，那麼艾滋病感染人體的漏洞自然也就消失了。也就是說，他們天然會對R5型艾滋病免疫。這些天然免疫艾滋病個體的基因成為了科學家學習和模仿的樣本。

露露和娜娜被實施這次手術的原因是，她們是試管嬰兒，父親有艾滋病（但母親沒有），父母擔心艾滋病病毒會遺傳給下一代，因此決定同意在受精卵時期交由賀建奎醫學研究團隊進行基因編輯，這個團隊採用「CRISPR/Cas9」基因編輯技術，把Cas9切割蛋白和特定的RNA引導序列，用5微米（約頭髮二十分之一細）的針注射到還是單細胞的受精卵里，在受精卵的CCR5基因上敲掉了32個鹼基對，使其變成CCR5Δ32，從而獲得對艾滋病的抵抗能力。

未來，我們可以用CRISPR基因編輯術治療大量的疾病，它必將在醫學上引起一場新的革命，也會引起長期的巨大倫理爭議。

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