一項大型腦研究尋找精神疾病源頭

新聞 01-27

研究者分析了海量的大腦樣本，以找出精神疾病與基因的關聯。圖片來源：Science Photo Library

見習記者任芳言

人們很早就發現精神分裂症、自閉症具有高度遺傳性，但這些神經精神疾病的病因十分複雜，涉及到的調控基因數量眾多，發病機制至今仍不明確。

近期，PsychENCODE項目的研究者在《科學》及其子刊中一連發布了數篇論文，基於上千份針對大腦組織的海量分析有了一些前所未有的發現，或能對探尋神經精神疾病的發病機制起到推動作用。

「精神疾病本身就是複雜的多基因疾病，但最核心的組織器官還是大腦，我們直接以人的腦部組織為對象，對基因表達調控等方面的差異進行研究。」中南大學生命科學學院副教授陳超在接受《中國科學報》採訪時表示。陳超作為PsychENCODE項目參與者之一，與中南大學生命科學學院教授劉春宇共同在《科學》及子刊《科學—轉化醫學》上發表了3項研究成果。

發病機制疑團

與單個基因變異引起的疾病不同，精神分裂症等神經精神疾病的前提很複雜，相關基因可達上百種。

基因層面的變異會導致基因轉錄的異常，從而進一步體現為大腦中功能或結構上的異常。這些不同的小前提相互聯繫，發生作用，最後導致了外在行為層面的癥狀表現。

在過去的數十年里，科學家已經發現了不少與精神疾病相關的基因變體，在大腦發育過程中，它們如何與環境因素相互作用，共同對精神疾病的發生產生影響？這是需要進一步解決的問題。

不過，與發病機制相關的基因眾多，單個基因的影響畢竟有限。更複雜的是，在非編碼區域中，即便DNA轉錄的產物不是蛋白質，也會產生一些起到調節作用的化學物質。

陳超等人的研究便將基因、小分子RNA和非編碼RNA等聚集到一起，從網路層面出發，抽絲剝繭，找出與疾病高度相關的部分，進而確定那些在網路中處於上游、起到核心作用的調控元件。

「這種情況就要求有比較大的樣本量，以發現這些相對來說作用比較微小的基因表達差異。樣本量的多少影響著結果的顯著性和可靠性。」陳超表示。

撥開雲霧

陳超與同事參與的PsychENCODE項目由美國國立衛生研究院於2015年發起，項目提供大量的人腦組織樣本和基因組測序數據，旨在通過基因組學手段研究神經精神疾病的發病機制。

基於PsychENCODE項目的1695個人腦樣本的測序數據，陳超與合作者通過在全基因組範圍內的差異表達分析，發現與常人大腦相比，精神分裂症、雙向情感障礙以及自閉症患者的大腦有超過25%的基因轉錄組存在差異表達或差異剪切的情況，從而為神經精神疾病的臨床藥物治療提供了思路。該研究日前發表在《科學》上。

此外，陳超等人還發現針對精神分裂症和雙向情感障礙兩種不同的精神疾病，神經元、神經膠質等各個類型的細胞發揮著不同的作用。

他們整合了由394個人腦樣本組成的3套不同的人腦轉錄組數據，在構建的共表達網路中，發現了一個與精神分裂症相關的基因共表達模塊，這一模塊富集了攜帶罕見變異的精神分裂症患病風險基因，其中的轉錄因子POU3F2是模塊的關鍵調控因子，對模塊內的小分子RNA和其他信使RNA的表達起到調控作用。

非編碼RNA以往被認為是基因組中的「暗物質」「雞肋」，在先前研究中，研究者較少關注CNV（拷貝數變異）區域中非編碼的RNA功能。但陳超等人在《科學—轉化醫學》發表的另一項研究則反其道行之，重點關注10個CNV區域內的長鏈非編碼RNA，並發現其中一個CNV區域（22q11.2）里有較多「話語權」的長鏈非編碼RNA——DGCR5。

陳超告訴《中國科學報》，如果將各個基因對患病風險的影響比作蓄水池，其他元素起到的作用是「涓涓細流」，而DGCR5更像是一個「大號水龍頭」。

「DGCR5處於整個功能鏈條的上游，會對神經的分化和發育產生影響，它的異常會導致神經分化的異常。這也部分解釋了為什麼22q11.2這個CNV區域的缺失會導致精神分裂症的發病風險增加。」陳超說。

下一步工作

「他們用到了數量較大的人腦樣本，這是很了不起的。」中國科學院遺傳與發育生物學研究所研究員許執恆評價道。

「這一系列研究為我們了解精神分裂症等精神疾病提供了很多信息，其中包括發病機制和相關網路，也為後續研究提供了很多思路，包括選擇哪些基因、信號通路進行動物模式研究，對將來的臨床治療和診斷也會有潛在幫助。如果這些結果能在動物模型中進行驗證，對了解精神分裂症的發病機制更有意義。」許執恆表示。

對於陳超及其他研究者來說，未來還有更多研究需要進行。以精神分裂症為例，「並不是說一個人20歲時發病，腦內會突然產生變化。其實從受精卵開始，一直到完全發育為成年大腦，發病機制在整個發育階段都有所體現。」陳超表示。

「接下來的研究可能還會關注不同的調控層面，比如不同層次的甲基化變化、蛋白質水平的改變等，揭示遺傳信號在大腦發育的不同階段中發揮的調控作用。」陳超說。

陳超表示，「能夠支撐精神疾病研究的最核心組織器官還是人腦，我們此次的論文也是直接對人腦組織展開研究。」

目前中國國內有人腦組織庫協作聯盟，「但能夠收集到的自閉症和精神分裂症等精神疾病的樣本較少，質量和數量跟國外的資源相比還存在一些差距。」陳超表示。

相關論文信息：

DOI: 10.1126/scitranslmed.aat8178

DOI:10.1126/scitranslmed.aat6912