Nature：驚人的轉變！自噬原來是阻止癌症的保護機制……

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就像鞋帶末端有塑料帽以防止系鞋帶時的磨損一樣，染色體的末端也有一種名為端粒的分子帽來保護染色體，當細胞持續分裂和複製DNA時防止它們相互融合。但是，當塑料帽丟失後鞋帶會變得凌亂，而當端粒丟失則可能會導致癌症。

左圖：正在進行自噬的細胞中的23對染色體看上去正常且健康，沒有出現結構或數量上的變化。右圖：危機狀態但沒有發生自噬的細胞的染色體，結構和數量都發生了變化。圖片來源：Salk Institute

近日，Salk研究所的科學家們在研究端粒與癌症之間的關係時取得了一個驚人的發現：一種名為自噬的細胞回收過程（通常被認為是一種生存機制）事實上會促進細胞死亡，從而阻止了癌症的發生。這項研究於1月23日發表在《Nature》上，它揭示出自噬作用是一條全新的腫瘤抑制途徑，並表明阻斷自噬過程的抗癌療法可能會無意中促進癌症早期的發展。

研究通訊作者、Salk研究所分子與細胞生物實驗室Jan Karlseder教授說：「這些結果完全出乎意料。有許多防止細胞不受控分裂並成為癌細胞的檢查點，但是我們沒有想到自噬作用是其中之一。」

每當細胞複製DNA進行分裂和生長時，它們的端粒就會變短。一旦端粒過短以至於不能再有效保護染色體時，細胞就會得到停止永久分裂的信號。但偶爾，由於引發癌症的病毒或其他因素，細胞沒有得到這個消息從而繼續分裂。如果端粒變得過短或缺失，細胞就會進入危機狀態，在此狀態中，未受保護的染色體會相互融合併出現功能障礙，這正是某些癌症的標誌。

Karlseder的團隊希望更好地理解細胞危機狀態，既是因為危機通常導致廣泛的細胞死亡並阻止癌前細胞繼續轉變為成熟的癌細胞，也是因為對這種有益的細胞死亡背後的機制知之甚少。

該研究第一作者、Karlseder 實驗室的博士後研究員Joe Nassour說：「有很多研究人員認為危機狀態中的細胞死亡是通過細胞凋亡（apoptosis）發生的，它與自噬同樣屬於兩種程序性細胞死亡之一。但沒有人做過實驗驗證是否的確如此。」

Jan Karlseder（左三）Joe Nassour（左二）

為了研究危機狀態及隨之而來的細胞死亡，Karlseder和Nassour使用健康的人體細胞進行了一系列實驗。在這些實驗中，他們對比了正常生長的細胞和被強制進入危機狀態的細胞。通過禁用各種限制生長的基因，也稱腫瘤抑制基因，他們使這些細胞不受控制地複製。在此過程中，這些細胞的端粒變得越來越短。

為了確定哪種類型的細胞死亡是危機中的主要死亡原因，他們檢查了細胞凋亡和自噬的形態和生化標記。儘管在正常生長的細胞中，這兩種機制都會導致少量細胞死亡，但是目前為止，在處於危機狀態的細胞組中，自噬是導致細胞死亡的主要原因，此時死亡的細胞更多。

圖片來源：《Nature》

研究人員隨後探究了當他們阻止危機細胞中的自噬時會發生什麼。結果令人驚訝：沒有自噬作用導致的細胞死亡阻止細胞分裂，這些細胞會不知疲倦地持續分裂下去。此外，當研究團隊觀察這些細胞的染色體時，發現它們融合併且受損。這表明癌細胞中存在嚴重的DNA損傷，並揭示出自噬是重要的早期癌症抑制機制。

最後，研究團隊測試了當他們在正常細胞中誘導特定類型的DNA損傷時會發生什麼。這些損傷或是染色體末端受損（端粒缺失），或是中間區域受損。端粒缺失的細胞激活了自噬，而其他區域受損的細胞則激活了細胞凋亡。這表明細胞凋亡並不是由於DNA損傷而破壞癌前細胞的唯一機制，端粒與自噬之間存在直接的交叉通信。

這項研究揭示出，自噬並不是導致癌細胞不受控制生長的機制，而是一種防止癌細胞生長的保護機制。如果沒有自噬，失去其他安全措施（比如抑制腫瘤的基因）的細胞就會進入不受控生長和DNA嚴重損傷的危機狀態，甚至會成為癌細胞。

Karlseder補充說：「這項研究令人興奮，因為它帶來了很多全新的發現。我們不知道細胞能否在危機狀態中存活下來，以及自噬是否參與到危機狀態中細胞死亡的過程。我們也不知道自噬如何防止遺傳損傷的積累。這為我們開啟了一個全新的研究領域，而這正是我們一直渴望追求的。」

接下來，研究團隊計划進一步研究細胞死亡途徑的分裂，即染色體末端（端粒）受損導致自噬，而染色體其他部分受損則會導致細胞凋亡。

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