Cell：抗高血壓藥物氨氯地平可治療先兆子癇

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在全世界，每20名女性中就有一人在懷孕期間患有先兆子癇（preeclampsia）。它會導致血壓升高和腎臟停止運作。先兆子癇是懷孕期間最常見的死亡原因之一---無論是母親還是未出生的孩子。當前還沒有治療這種疾病的方法。醫生採取的阻止子癇（eclampsia）---一種危及生命的癲癇發作---的唯一方法是提早分娩。

圖片來自Cell, doi:10.1016/j.cell.2018.10.050。

在一項新的研究中，來自瑞士蘇黎世聯邦理工學院的研究人員揭示了在先兆子癇中，導致血管增厚和失去彈性的信號通路。他們開發出的一種治療方法能夠治療患有先兆子癇的孕婦。相關研究結果發表在2019年1月10日的Cell期刊上，論文標題為「Beta-Arrestin1 Prevents Preeclampsia by Downregulation of Mechanosensitive AT1-B2 Receptor Heteromers」。論文通訊作者為蘇黎世聯邦理工學院分子藥理學教授Ursula Quitterer博士。

血管失去彈性

這項研究著重關注聚集在一起的兩種G蛋白偶聯受體（血管緊張素II AT1和血管舒緩激肽B2），即AT1-B2異源二聚體。它們不僅對激素衝動作出反應，而且還對機械刺激作出反應，從而觸發信號級聯反應在血管細胞內部發生，並從根本上改變這些細胞的外形和行為。健康的血管在需要時會收縮，但是在先兆子癇期間，血管細胞發生腫脹，血管失去彈性。

Quitterer及其同事們指出這是由於在懷孕的最後三個月期間腹部遭受很大的壓力，這導致AT1-B2異源二聚體過度刺激。他們對小鼠進行基因改造，使得這兩種負責感知血管細胞中的機械刺激的G蛋白偶聯受體在它們體內聚集。在懷孕（小鼠的妊娠期為20天）18天之後，這些小鼠出現了與先兆子癇女性患者相同的癥狀：血壓增加和尿液中的蛋白水平升高。

延遲先兆子癇發作

這些研究人員能夠通過降低AT1-B2異源二聚體來延遲先兆子癇發作。他們用氨氯地平（amlodipine）來治療這些小鼠。氨氯地平是一種舊的抗高血壓藥物，可阻斷鈣離子通道，因而破壞由AT1-B2異源二聚體觸發的信號級聯反應。這種治療確保血管細胞不發生腫脹並且確保血管壁保持彈性。

Quitterer和她的同事們不僅在他們的轉基因小鼠中發現了AT1-B2異源二聚體，而且還在患有先兆子癇的女性的胎盤組織樣本中發現了這種異源二聚體。為了測試AT1-B2異源二聚體是否也在人類中起著至關重要的作用，他們用氨氯地賓士療了4名患有初期先兆子癇的孕婦，同時用硝苯地平（nifedipine）治療了另外4名孕婦。硝苯地平在化學結構上與氨氯地平相類似，而且也是一種鈣離子通道阻滯劑。

結果具有臨床意義

儘管這兩種藥物都可降低血壓，但是氨氯地平可顯著延長妊娠期。與接受硝苯地賓士療的孕婦相比，接受氨氯地賓士療的孕婦的分娩期平均延長了4天。對於Quitterer來說，這些結果具有臨床意義，這是因為「胎兒在母體子宮內發育的每一天在早產方面都很重要」。

20年來，Quitterer一直在研究AT1-B2異源二聚體。她說道，「在開始時，沒有人願意相信AT1-B2異源二聚體的存在。」她的最新發現最終證實了它們的存在。基於此，這些研究人員在這篇論文的結論部分寫道，如今「主要的臨床試驗能夠研究氨氯地平與阿司匹林聯合使用是否能夠延緩高危妊娠中的先兆子癇發作」。

參考資料：

Ursula Quitterer et al.Beta-Arrestin1 Prevents Preeclampsia by Downregulation of Mechanosensitive AT1-B2 Receptor Heteromers, Cell (2018). DOI: 10.1016/j.cell.2018.10.050.

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