腸道細菌移位不可忽視

腸道細菌移位( bacterial translocation)是指腸道細菌及其產物從腸腔移位至腸系膜或其他腸外器官的過程。研究證明，腸道細菌移位的發生部位主要在小腸。菌種主要是大腸埃希菌、變形桿菌、肺炎克雷伯菌等。

正常情況下,腸道具有屏障作用,於曉明等認為腸道屏障包括機械、化學、免疫和生物4個部分,Magnotti 等認為腸道屏障包括生物、機械、免疫和腸肝軸4部分。腸道屏障可有效阻擋腸道內寄生菌及其毒素向腸腔外移位,正如Leaphart 等指出,腸道是器官功能不全的「發動機」,在創傷、感染和休克等情況下,腸道屏障的任意部分受損,可導致腸道功能損害,引起細菌移位(bacterial translocation ,BT ),繼而出現炎症反應綜合征、嚴重時導致多器官功能衰竭甚至死亡。本文就近年來細菌移位的發生、危險因素及預防措施的進展。

一、細菌移位概念、發生率、臨床意義和發生機制1．概念:細菌移位(BT )是Berg 等[4]於1979年提出,指胃腸道內活的寄生菌穿過黏膜,進入正常無菌的組織如腸系膜淋巴結(mesenteric lymph nodes ,MLN )以及其他體內器官。Gatt 等[5]最近提出該名詞也適用於體內其他分子如脂多糖內毒素和肽聚糖穿過腸道黏膜屏障。

2．發生率和臨床意義:關於BT 的發生率,動物

實驗中報道腸道BT 發生率可達100%[臨床研究報道BT 發生率14．0%。目前國內外檢測腸道BT的方法普遍採用組織細菌培養法,即獲取腸系膜淋巴結等組織進行細菌培養。而造成動物實驗和臨床研究中BT 發生率差別的原因可以解釋為物種不同,個體的基礎疾病和遺傳素質的差別,也有研究者認為該差別與取樣的差異有關,即在人類研究中因為倫理方面的關係,腸系膜淋巴結取樣的數量少於動物實驗,因而造成了研究結果的差異。近年來,由於分子生物學技術的發展,研究者報道,通過分離患者外周血或體液中特定細菌的DNA 片段,擴增後測序,來確定有無腸道BT 。結果發現,與血培養相比,多聚酶鏈反應(polymerase chain reaction ,PCR )檢測手段更敏感,陽性率更高,而且能特異性檢測某種細菌。該方法的缺點是,僅能檢測到存在細菌碎片,無法明確細菌的活力和數量,而且不能行葯敏實驗。

MacFie 等發現,BT 與患者術後膿毒症相關。早年的研究認為,BT 在人類中存在,但發生率不高,僅15%左右,不是患者病死率高的主要原因。早年的研究多基於腸系膜淋巴結培養的結果,存在上述方法學方面的缺陷。隨著近年來分子生物學技術的發展,

研究有了深入。Tsujimoto 等將磷酸脫氧鳥苷酸(CpG 是一種寡核苷酸,存在於細菌中,通過與Toll －like 受體結合,刺激淋巴細胞增殖,分泌細胞因子)DNA ,注入盲腸結紮穿刺後存在腹膜炎的小鼠靜脈內,結果發現,與未注射CpG DNA 的腹膜炎小鼠相比,注射組10天病死率高(57．1%vs100%,P＜0.05)。該研究部分解釋了病原微生物移位後可加重炎症反應。

3．發生機制:傳統的理論認為腸道內的細菌在特定情況下移位導致膿毒症的發生,即膿毒症的「腸源性理論」。但是臨床研究中發現人類BT的發生率僅15%左右,因此有研究者對膿毒症的腸源性理論提出了修正。Deitch等提出了「三次打擊理論」,該理論指出內臟血流減少尤其是腸道低灌注是第一次打擊,此時腸道產生炎症因子;復甦導致了腸道缺血再灌注損傷,此為第二次打擊,此時腸道屏障破壞;一旦腸道屏障破壞,細菌或內毒素穿過腸道黏膜層,刺激腸道產生更嚴重的免疫反應,釋放細胞因子等炎症因子,因此產生局部或全身免疫反應,此為第三次打擊,結果產生炎症反應綜合征、嚴重時導致多器官功能衰竭。上述Tsujimoto等的研究符合這個理論。此外,Deitch等[13]還提出了「消化道－淋巴理論」,該理論認為腸道屏障受損後產生細菌移位,大部分細菌或內毒素被腸道的免疫系統消滅,少數未被殺死的微生物或死的細菌碎片通過腸系膜淋巴管進入乳糜池,隨後通過胸導管進入左鎖骨下靜脈,之後進入血流,產生急性肺損傷甚至多器官功能衰竭。這個理論同前面的理論相同之處在於病原微生物移位後均加重了患者的全身炎症反應。

二、細菌移位的危險因素和預防

1．危險因素:研究發現BT的危險因素包括腸梗阻、黃疸、炎性腸道疾病、惡性腫瘤、全胃腸外營養(total parenteral nutrition,TPN)、急診手術、胃內微生物定植、燒傷、心功能不全和急性出血性胰腺炎等。到目前為止,最大的一組研究源於MacFie 等，該研究分析了927例開腹手術的患者,全部患者均接受了腸系膜淋巴結的採樣並進行培養。結果發現,BT發生率為14%,與非BT組相比,BT組膿毒症發生率明顯增加(19．9%vs42．3%,P＜0．001)。多因素分析發現急診手術和術前TPN是發生BT的獨立危險因素。與既往的研究不同,該研究因為病例數多,而且採用了多因素分析,因此結果更可靠。

2．預防:預防BT的措施包括上皮前因素、上皮性因素和其他因素等。上皮前因素包括腸內營養、選擇性腸道去污、口腔去污和補充益生菌等。早期研究認為,與腸外營養相比,早期給予腸內營養沒有優勢,患者的感染髮生率沒有降低。近年的眾多研究認為,早期腸內營養可以有效保護腸黏膜,防止BT,減少術後感染,降低患者的住院病死率。選擇性腸道去污(selective gut decontamination,SGD)是指應用口服非吸收抗生素等方法選擇性去除腸道內致病的細菌,包括革蘭陰性腸桿菌以及共生的厭氧菌。研究顯示SGD可以減少患者術後BT的發生,降低患者的病死率,而且經口腔(口服抗生素加口腔消毒)與經腸道去污效果相近，但是Silvestri等最近的meta分析顯示:SGD可以減少多器官功能衰竭患者的人數,但是卻沒有降低病死率。作者認為,可能由於試驗中患者數量較少的原因導致了陰性結果。因此,需要更大規模的臨床試驗來回答SGD是否可以降低患者病死率這個問題。補充益生菌(probiot-ics)的原理在於平衡腸道內的微生物菌群。研究顯示,補充益生菌可以減少BT,但是對於合併器官衰竭的患者,補充益生菌卻顯示了相反的效果,增加了BT 和腸黏膜損傷。因此,補充益生菌應限於不合併器官衰竭的患者。

上皮性因素包括免疫營養(主要為谷氨醯胺等)和增加內臟血流等。國內外研究顯示,免疫營養可以減輕炎症反應、減少重症患者的機械通氣時間、減少感染性併發症(包括肺感染、腹腔膿腫和菌血症等)的發生率,但是沒有降低住院病死率，而且meta 分析中的營養配方不同,影響了其結果的推廣和使用[22,23]。谷氨醯胺一直是免疫營養中重點關注的成分,關於谷氨醯胺的研究發現,它能保護胃腸黏膜屏障,降低感染髮生率,但是仍不能降低住院病死率。研究表明,失血性休克後腸黏膜出現缺血再灌注損傷,腸道屏障嚴重受損。多培沙明(dopexamine)通過擴張內臟血管而增加內臟血流,明顯減輕腹部手術後患者胃腸內的炎症反應。基於這一認識,許多研究者應用多培沙明或其他強心藥物增加高危外科患者的內臟血流,結果發現患者的術後併發症降低,術後住院時間縮短,但病死率沒有下降。

除上述預防措施外,中醫藥對於保護腸黏膜、防止BT亦有獨特的療效。陳德昌等報道大黃通過抑制毒素吸收、保護腸道內菌群微生態和促進腸黏膜修復從而維護腸黏膜完整性,防止BT。對於存在胃腸功能衰竭的患者,應用大黃可以降低病死率。楊小軍等報道應用丹參可以改善腸黏膜血流、減少BT,降低病死率。可見,中醫藥在維護腸黏膜完整性和防止BT方面有獨特的效果,但是機制的研究有待進一步深入。

三、結論

細菌移位毫無疑問存在,而且影響患者的預後。早期腸內營養、選擇性腸道去污(或口腔去污)、補充益生菌、免疫營養(主要為谷氨醯胺等)、增加內臟血流和中醫藥(如大黃和丹參)都是有希望的預防細菌移位的有效方法,但是如何在臨床中應用,並形成指南從而指導臨床,尚需進一步的研究

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