阿法替尼接續奧希替尼，能使亞洲肺癌患者中位治療時間達46.7個月

和癌症的鬥爭有點像一場牌局，既然是牌局就有技巧，把手頭的牌最大程度地用好才能爭勝。近期Future Oncology期刊上發表的一項研究成果，就讓奇點糕見識到了，如何讓EGFR靶向葯這張牌成為制勝王牌。

這項名為GioTag的真實世界研究數據顯示：對於EGFR突變陽性的非小細胞肺癌患者，使用阿法替尼作為一線治療，在出現獲得性T790M耐葯突變後換用奧希替尼，能讓靶向葯治療的整體時間達到27.6個月！

而對EGFR突變更為常見的亞洲患者，研究中的中位治療時間更是高達46.7個月[1]！這是首次有研究證實，通過使用合理的靶向葯治療順序，能將EGFR突變患者靶向葯的治療時間最大化，從而讓患者得到持續臨床獲益。

只做到識別基因對症用藥，還真不算把靶向藥用好

EGFR靶向治療的領域可以說是群雄爭霸，三代靶向葯你爭我搶，但不管一線用藥是哪一種，疾病進展都難以避免。要把對抗EGFR突變的牌打好，最好在疾病進展後還有下一手牌可打。

然而影響第二手牌的，還有另外一個關鍵因素——EGFR20號外顯子上，T790M這個讓人頭疼的獲得性耐葯突變，一代/二代TKI靶向葯治療後病情進展的患者中60%會出現T790M突變，要應對它，第二手牌奧希替尼效果不錯[2]。

圖裡黃色的部分，就是讓人咬牙切齒的T790M突變

但如果一開始就使用奧希替尼，卻也不見得好。雖說奧希替尼一線治療的效果不錯[3]，但它也不是萬能的，而且耐葯機制複雜，一旦出現耐葯，其他的靶向葯未必能奏效[4]，大多數患者只能選擇副作用更大的化療這一條路了。

那如果優化治療順序，先用其他一代二代靶向葯，等到T790M這個大敵壓境，再使用奧希替尼呢？從理論上說，這種策略應該比直接用奧希替尼更好，不過理論優勢能不能轉化成實際療效，還需要臨床數據的檢驗。

從理論優勢到真正造福患者，臨床就是必過的一關

GioTag研究就是依據這種設計開展的，這是一項在全球開展的真實世界回顧性研究，招募的是存在EGFR兩大經典突變，且此前未接受過靶向治療的患者，一線使用阿法替尼治療，在出現T790M突變後使用奧希替尼。

研究的主要終點設定為患者的靶向葯治療總時間，也就是從服用阿法替尼開始到奧希替尼治療後，病情進展或其他原因導致靶向治療結束，或患者死亡的時間長度，最終入組了204名患者。

研究的中位隨訪時間達到28.2個月，隨訪顯示，阿法替尼接奧希替尼的治療方案，讓患者的中位治療時間達到27.6個月，截止數據統計時，有52%的患者停止了治療，絕大多數是奧希替尼治療後出現了病情進展。

27.6個月的治療時間，比奧希替尼直接一線治療的時間更長[3]，而亞組分析更是體現出了此治療順序的優勢群體。

首先是對亞洲患者，GioTag中入組的亞洲患者佔到了1/4，這些患者的治療時間達到了46.7個月，是所有亞組中獲益最明顯的！此外，入組患者中存在19號外顯子缺失突變的，獲益也相對更好，治療時間比L858R突變長10個月。

延長治療時間對患者的獲益，也直接體現在了患者的生存率上。從數據來看，GioTag研究中患者的2年和2.5年生存率分別是79%和69%，這在同類研究中也是相當出色的數據[5-6]。

不過由於隨訪時間偏短，目前患者的總體生存期數據還不成熟，同時作為研究次要終點的奧希替尼耐葯機制，由於接受基因測序的患者人數偏少，也沒有明確的答案，顯然這些問題還有待進一步研究的探索。

主持GioTag研究的奧地利專家Maximilian Hochmair表示：「在靶向治療選擇越來越多的今天，我們需要了解多線用藥對患者預後的影響，GioTag研究的結果顯示，對於EGFR突變陽性的非小細胞肺癌患者，先阿法替尼後奧希替尼的策略相當有效，能給大量患者帶來持續臨床獲益，重要的是，還能同時延長患者至化療的時間。[7]」

「奧希替尼用於一線治療的臨床研究結果顯示，其一線治療後耐葯的機制更加複雜，一旦耐葯後續選擇就很有限，所以我們通常會把奧希替尼留到二線治療。研究中79%的2年生存率顯示，阿法替尼接續奧希替尼的治療，可能延長出現T790M獲得性耐葯突變患者的生存期，尤其是19號外顯子缺失突變的患者。[8]」

先二代後三代的靶向藥物治療順序，可有效延長患者的靶向藥物治療時間

雖然戰勝癌症這個對手很難，但把手中的牌打好才能多一分勝算，當然，前提是挑對牌。不同的EGFR靶向葯療效並不一樣，而作為二代靶向葯，能夠不可逆結合EGFR、HER2等多個位點的阿法替尼有著自己獨特的優勢。

對於EGFR突變患者中佔到50%的19號外顯子缺失突變，對比化療，阿法替尼能將患者的生存期延長一年，這是其他一代和二代靶向葯都無法實現的[9]；而對於非經典突變患者和腦轉移患者，阿法替尼的療效也非常出色[10-11]。

19號外顯子缺失突變，佔到了全部EGFR突變陽性患者的一半

在三代EGFR靶向葯都納入醫保，百花齊放的今天，準確把握最合理的治療方案，「把靶向葯玩出花」，才能讓患者得到更多的獲益，GioTag研究就是這樣的典例。

參考資料：

1.Hochmair M J, Morabito A, Hao D, et al. Sequential treatment with afatinib and osimertinib in patients with EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer: an observational study[J]. Future Oncology, 2018, 14(27): 2861-2874. https://doi.org/10.2217/fon-2018-0711

2.Mok T S, Wu Y L, Ahn M J, et al. Osimertinib or platinum–pemetrexed in EGFR T790M–positive lung cancer[J]. New England Journal of Medicine, 2017, 376(7): 629-640. DOI: 10.1056/NEJMoa1612674

3.Soria J C, Ohe Y, Vansteenkiste J, et al. Osimertinib in untreated EGFR-mutated advanced non–small-cell lung cancer[J]. New England Journal of Medicine, 2018, 378(2): 113-125. DOI: 10.1056/NEJMoa1713137

4.Oxnard G R, Hu Y, Mileham K F, et al. Assessment of Resistance Mechanisms and Clinical Implications in Patients With EGFR T790M–Positive Lung Cancer and Acquired Resistance to Osimertinib[J]. JAMA Oncology, 2018, 4(11): 1527-1534. doi:10.1001/jamaoncol.2018.2969

5.Paz-Ares L, Tan E H, O』byrne K, et al. Afatinib versus gefitinib in patients with EGFR mutation-positive advanced non-small-cell lung cancer: overall survival data from the phase IIb LUX-Lung 7 trial[J]. Annals of Oncology, 2017, 28(2): 270-277. https://doi.org/10.1093/annonc/mdw611

6.Ahn M J, Tsai C M, Shepherd F A, et al. Osimertinib in patients with T790M mutation‐positive, advanced non–small cell lung cancer: Long‐Term follow‐up from a pooled analysis of 2 phase 2 studies[J]. Cancer, 2018. https://doi.org/10.1002/cncr.31891

7.https://www.boehringer-ingelheim.com/press-release/giotagsequencingresults

8.https://specialty.mims.com/topic/optimizing-nsclc-management-with-egfr-tkis?channel=multi-specialty

9.Yang J C H, Wu Y L, Schuler M, et al. Afatinib versus cisplatin-based chemotherapy for EGFR mutation-positive lung adenocarcinoma (LUX-Lung 3 and LUX-Lung 6): analysis of overall survival data from two randomised, phase 3 trials[J]. The Lancet Oncology, 2015, 16(2): 141-151. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(14)71173-8

10.Shen Y C, Tseng G C, Tu C Y, et al. Comparing the effects of afatinib with gefitinib or Erlotinib in patients with advanced-stage lung adenocarcinoma harboring non-classical epidermal growth factor receptor mutations[J]. Lung Cancer, 2017, 110: 56-62. https://doi.org/10.1016/j.lungcan.2017.06.007

11.Schuler M, Wu Y L, Hirsh V, et al. First-line afatinib versus chemotherapy in patients with non–small cell lung cancer and common epidermal growth factor receptor gene mutations and brain metastases[J]. Journal of Thoracic Oncology, 2016, 11(3): 380-390. https://doi.org/10.1016/j.jtho.2015.11.014

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